Ensayo de fase 1/2 para evaluar la seguridad y eficacia de PEEL-224 en combinación con vincristina y temozolomida en adolescentes y adultos jóvenes con sarcomas en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

-Los pacientes de todas las cohortes deben tener una enfermedad en recaída o refractaria después de la terapia estándar.

Criterios de inclusión Requisitos de diagnóstico de la Fase 1 (únicamente):

-Los pacientes deben tener:

• Enfermedad evaluable o medible; y
• Diagnóstico histológico del sarcoma.

Criterios de inclusión Requisitos de diagnóstico de la fase 2 (únicamente)

• Cohorte EWS: los pacientes deben tener:

  • Enfermedad medible RECIST al ingresar al estudio;
  • Diagnóstico histológico compatible con sarcoma de Ewing; y

  • Evidencia molecular de una translocación familiar FET-ETS que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• Cohorte DSRCT: los pacientes deben tener:

  • Enfermedad medible RECIST al ingresar al estudio;
  • Diagnóstico histológico compatible con DSRCT; y
  • Evidencia molecular de una fusión EWSR1::WT1

• Otra cohorte de sarcoma: los pacientes deben tener:

  • RECIST enfermedad evaluable o medible; y
  • Diagnóstico histológico del sarcoma. Los pacientes con EWS o DSRCT con enfermedad evaluable pero no medible pueden participar en esta cohorte.
  • Los espacios en esta cohorte incluirán tres espacios dedicados para pacientes con rabdomiosarcoma, tres espacios dedicados para pacientes con osteosarcoma y tres espacios dedicados para pacientes con otros sarcomas de células redondas asociados a translocaciones.
• Edad: ≥ 12 años y ≤ 49 años.
• Peso: Los pacientes deben pesar ≥ 40 kg.
• Estado funcional: Karnofsky ≥ 50 % para pacientes >16 años de edad y Lansky ≥ 50 % para pacientes ≤ 16 años de edad. (Consulte el Apéndice A para conocer las definiciones de Lansky y Karnofsky Performance Status).

• Los participantes deben cumplir con la siguiente función de órganos y médula ósea como se define a continuación: Función adecuada de la médula ósea:

  • Requisitos hematológicos para sujetos sin afectación de la médula ósea por

Enfermedad:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/uL

• Recuento de plaquetas ≥100 000/uL (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)

  --Requisitos hematológicos para sujetos con afectación de la médula ósea por enfermedad:

• RAN ≥750 /uL

• Plaquetas ≥50,000 /uL (puede recibir transfusiones de plaquetas) No se sabe que sea refractario a las transfusiones de glóbulos rojos y/o plaquetas.

  --Función Renal Adecuada: Aclaramiento de creatinina o TFG radioisótopo ≥70ml/min/1,73 m2 o A creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:

• Edad: 12 a < 13 años, Creatinina sérica máxima (mg/dL): Masculino 1,2, Femenino 1,2

• Edad de 13 a < 16 años, creatinina sérica máxima (mg/dL): masculino 1,5, femenino 1,4

  ---≥ 16 años, Creatinina sérica máxima (mg/dL): Masculino 1,7, Femenino 1,4

  --Función hepática adecuada:

• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad

• SGPT (ALT) ≤110U/L. A los efectos de este estudio, el LSN para SGPT es 45 U/L.

  • Función cardíaca adecuada: QTc < 480 mseg

    -Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores, excepto la función de los órganos, como se indicó anteriormente. Los pacientes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes de la inscripción:

  • Quimioterapia mielosupresora: al menos 14 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora
  • Radioterapia:
• Al menos 14 días después de XRT local (puerto pequeño, incluida radiación craneal);
• Deben haber transcurrido al menos 90 días después de una lesión cerebral traumática previa, XRT craneoespinal o si >50% de radiación de la pelvis;

• Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM.

  • Terapia biológica de molécula pequeña: Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico.
  • Anticuerpo monoclonal: Deben haber transcurrido al menos 21 días después de la última dosis de anticuerpo.
  • Factores de crecimiento mieloide y plaquetario: al menos 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento mieloide de acción prolongada (p. ej. Neulasta) o 7 días después del factor de crecimiento mieloide o plaquetario de acción corta.
  • Autotrasplante de células madre hematopoyéticas y refuerzo de células madre: los pacientes deben tener al menos 60 días desde el día 0 de un autotrasplante de células madre o refuerzo de células madre.
  • Terapias celulares (p. ej., CART, terapia basada en células NK): el paciente debe estar al menos 42 días después de la administración de la terapia celular.
  • Cirugía mayor: al menos 2 semanas desde el procedimiento quirúrgico mayor anterior. Nota: La biopsia, la colocación/revisión de una derivación del SNC y la colocación/retirada de una vía central no se consideran importantes.

  • Irinotecán, irinotecán liposomal y/o temozolomida: los pacientes pueden haber recibido irinotecán, irinotecán liposomal y/o temozolomida previamente. NOTA: Los pacientes que hayan tenido una enfermedad progresiva mientras recibían irinotecán y temozolomida en combinación serán excluidos de las cohortes de Fase 2 EWS y DSRCT únicamente.

    -Para los pacientes con enfermedad metastásica en el SNC que se inscriben en la fase 1 del ensayo o en la cohorte de "otro sarcoma", cualquier déficit neurológico inicial (incluidas las convulsiones) debe permanecer estable durante al menos una semana antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes con enfermedad metastásica del SNC que reciben corticosteroides deben recibir una dosis estable o decreciente en el momento del ingreso al estudio.

  • Los pacientes con enfermedad metastásica del SNC no serán elegibles para las cohortes de fase 2 EWS y DSRCT.

    • Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
    • Se desconocen los efectos de PEEL-224 en combinación con temozolomida y vincristina en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de PEEL-224.
    • Capacidad de comprensión y/o voluntad del paciente (o de sus padres o representante legal autorizado, si es menor de edad) para otorgar su consentimiento informado, utilizando un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.
    • Cualquier participante debe obtener la aprobación previa del seguro para reembolsar la temozolomida oral durante la duración del estudio o aceptar pagar la temozolomida oral por su cuenta.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con PEEL-224.
• Los pacientes que hayan tenido una enfermedad progresiva mientras recibían irinotecán y temozolomida en combinación serán excluidos de las cohortes de Fase 2 EWS y DSRCT únicamente.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes anticancerígenos para esta afección.
• Pacientes que reciben inhibidores y/o inductores potentes de P450 CYP1A2 y CYP3A4 con 14 días de la primera dosis planificada de PEEL-224. NOTA: se permite y se prefiere la levofloxacina a la ciprofloxacina en pacientes que necesitan una fluoroquinolona.
• Pacientes que han recibido un órgano sólido o un alotrasplante de células madre.
• Participantes embarazadas, dado que se desconocen los efectos de PEEL-224 en el feto humano en desarrollo.
• Madres que amamantan, porque existe un riesgo desconocido de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con PEEL-224.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a fármacos PEGilados, camptotecinas, temozolomida o vincristina.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.