Phase-1/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von PEEL-224 in Kombination mit Vincristin und Temozolomid bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidivierten oder refraktären Sarkomen

Einschlusskriterien:

-Patienten in allen Kohorten müssen nach der Standardtherapie einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben.

Einschlusskriterien (nur) Diagnoseanforderungen für Phase 1:

-Patienten müssen Folgendes haben:

• Bewertbare oder messbare Krankheit; Und
• Histologische Diagnose eines Sarkoms

Einschlusskriterien Phase 2 (nur) Diagnoseanforderungen

• EWS-Kohorte: Patienten müssen Folgendes haben:

  • RECIST-messbare Krankheit bei Studieneintritt;
  • Histologische Diagnose im Einklang mit Ewing-Sarkom; Und

  • Molekularer Nachweis einer FET-ETS-Familientranslokation, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• DSRCT-Kohorte: Patienten müssen Folgendes haben:

  • RECIST-messbare Krankheit bei Studieneintritt;
  • Histologische Diagnose im Einklang mit DSRCT; Und
  • Molekularer Beweis einer EWSR1::WT1-Fusion

• Andere Sarkom-Kohorte: Patienten müssen Folgendes haben:

  • RECIST-auswertbare oder messbare Krankheit; Und
  • Histologische Diagnose eines Sarkoms. Patienten mit EWS oder DSRCT mit auswertbarer, aber nicht messbarer Erkrankung können an dieser Kohorte teilnehmen.
  • Zu den Plätzen in dieser Kohorte gehören drei dedizierte Plätze für Patienten mit Rhabdomyosarkom, drei dedizierte Plätze für Patienten mit Osteosarkom und drei dedizierte Plätze für Patienten mit anderen translokationsassoziierten Rundzellsarkomen.
• Alter: ≥ 12 Jahre und ≤ 49 Jahre.
• Gewicht: Die Patienten müssen ≥ 40 kg wiegen.
• Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 % für Patienten ≤ 16 Jahre. (Definitionen des Lansky- und Karnofsky-Leistungsstatus finden Sie in Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Knochenmarksfunktionen wie unten definiert erfüllen: Angemessene Knochenmarksfunktion:

  • Hämatologische Anforderungen für Probanden ohne Knochenmarkbeteiligung von

Krankheit:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/ul

• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/ul (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung)

  --Hämatologische Anforderungen für Patienten mit krankheitsbedingter Knochenmarkbeteiligung:

• ANC ≥750 /uL

• Blutplättchen ≥ 50.000 /ul (können Blutplättchentransfusionen erhalten). Es ist nicht bekannt, dass sie gegenüber Erythrozyten- und/oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind.

  --Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 oder A-Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

• Alter: 12 bis < 13 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dl): männlich 1,2, weiblich 1,2

• Alter 13 bis < 16 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dl): männlich 1,5, weiblich 1,4

  ---≥ 16 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dl): männlich 1,7, weiblich 1,4

  - Angemessene Leberfunktion:

• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter

• SGPT (ALT) ≤110 U/L. Für den Zweck dieser Studie beträgt der ULN für SGPT 45 U/L.

  • Angemessene Herzfunktion: QTc < 480 ms

    -Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben, mit Ausnahme der oben genannten Organfunktionen. Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie
  • Strahlentherapie:
• Mindestens 14 Tage nach lokaler XRT (kleiner Port, einschließlich Schädelbestrahlung);
• Mindestens 90 Tage müssen nach vorherigem TBI, kraniospinaler XRT oder bei >50 % Bestrahlung des Beckens vergangen sein;

• Bei sonstiger erheblicher BM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.

  • Biologische Therapie mit kleinen Molekülen: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs.
  • Monoklonaler Antikörper: Nach der letzten Antikörperdosis müssen mindestens 21 Tage vergangen sein.
  • Myeloische und Thrombozytenwachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis des langwirksamen myeloischen Wachstumsfaktors (z. B. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem myeloischem oder Thrombozytenwachstumsfaktor.
  • Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation und Stammzellauffrischung: Die Patienten müssen mindestens 60 Tage nach dem Tag 0 einer autologen Stammzelltransplantation oder Stammzellauffrischung alt sein.
  • Zelltherapien (z. B. CART, NK-Zell-basierte Therapie): Der Patient muss mindestens 42 Tage von der Verabreichung der Zelltherapie entfernt sein.
  • Größere Operation: Mindestens 2 Wochen nach dem vorherigen größeren chirurgischen Eingriff. Hinweis: Biopsie, Platzierung/Revision des ZNS-Shunts und Platzierung/Entfernung des Zentralkatheters gelten nicht als schwerwiegend.

  • Irinotecan, liposomales Irinotecan und/oder Temozolomid: Patienten haben möglicherweise zuvor Irinotecan, liposomales Irinotecan und/oder Temozolomid erhalten. HINWEIS: Patienten, bei denen es während der kombinierten Behandlung mit Irinotecan und Temozolomid zu einer fortschreitenden Erkrankung gekommen ist, werden nur aus den EWS- und DSRCT-Kohorten der Phase 2 ausgeschlossen.

    -Bei Patienten mit metastasierender Erkrankung des ZNS, die sich für den Phase-1-Teil der Studie oder die „andere Sarkom“-Kohorte anmelden, müssen alle neurologischen Grunddefizite (einschließlich Krampfanfälle) mindestens eine Woche vor der Studieneinschreibung stabil sein. Patienten mit ZNS-Metastasen, die Kortikosteroide erhalten, müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.

  • Patienten mit einer ZNS-Metastasierung haben keinen Anspruch auf die EWS- und DSRCT-Kohorten der Phase 2.

    • Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
    • Die Auswirkungen von PEEL-224 in Kombination mit Temozolomid und Vincristin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der PEEL-224-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
    • Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder eines Elternteils oder eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls minderjährig), eine Einverständniserklärung unter Verwendung eines institutionell anerkannten Einverständnisverfahrens abzugeben.
    • Jeder Teilnehmer muss vorab die Genehmigung seiner Versicherung einholen, um die Kosten für orales Temozolomid für die Dauer der Studie zu erstatten, oder sich bereit erklären, die Kosten für orales Temozolomid selbst zu tragen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit PEEL-224 erhalten haben.
• Patienten, bei denen während der kombinierten Behandlung mit Irinotecan und Temozolomid eine fortschreitende Erkrankung aufgetreten ist, werden nur aus den EWS- und DSRCT-Kohorten der Phase 2 ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die andere Krebsmedikamente gegen diese Erkrankung erhalten.
• Patienten, die 14 Tage nach der ersten geplanten PEEL-224-Dosis starke P450-CYP1A2- und CYP3A4-Inhibitoren und/oder -Induktoren erhalten. HINWEIS: Levofloxacin ist zulässig und wird Ciprofloxacin bei Patienten vorgezogen, die ein Fluorchinolon benötigen.
• Patienten, die eine Organtransplantation oder eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
• Schwangere Teilnehmer, da die Auswirkungen von PEEL-224 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind.
• Stillende Mütter, da bei gestillten Säuglingen ein unbekanntes Risiko für unerwünschte Ereignisse infolge der Behandlung der Mutter mit PEEL-224 besteht.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf PEGylierte Arzneimittel, Camptothecine, Temozolomid oder Vincristin zurückzuführen sind.
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltender oder aktiver Infektion, symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.