Fase 1/2-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van PEEL-224 in combinatie met vincristine en temozolomide te evalueren bij adolescenten en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire sarcomen

Inclusiecriteria:

-Patiënten in alle cohorten moeten na standaardtherapie een recidiverende of refractaire ziekte hebben.

Inclusiecriteria Fase 1 (enkele) diagnosevereisten:

-Patiënten moeten beschikken over:

• Evalueerbare of meetbare ziekte; En
• Histologische diagnose van sarcoom

Inclusiecriteria Fase 2 (alleen) diagnosevereisten

• EWS-cohort: Patiënten moeten:

  • RECIST meetbare ziekte bij aanvang van het onderzoek;
  • Histologische diagnose consistent met Ewing-sarcoom; En

  • Moleculair bewijs van een FET-ETS-familietranslocatie, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• DSRCT-cohort: Patiënten moeten:

  • RECIST meetbare ziekte bij aanvang van het onderzoek;
  • Histologische diagnose consistent met DSRCT; En
  • Moleculair bewijs van een EWSR1::WT1-fusie

• Ander sarcoomcohort: Patiënten moeten:

  • RECIST evalueerbare of meetbare ziekte; En
  • Histologische diagnose van sarcoom. Patiënten met EWS of DSRCT met evalueerbare maar niet meetbare ziekte kunnen aan dit cohort deelnemen.
  • De slots in dit cohort omvatten drie speciale slots voor patiënten met rhabdomyosarcoom, drie speciale slots voor patiënten met osteosarcoom en drie speciale slots voor patiënten met andere translocatie-geassocieerde rondcelsarcomen.
• Leeftijd: ≥ 12 jaar en ≤ 49 jaar.
• Gewicht: Patiënten moeten ≥ 40 kg wegen.
• Prestatiestatus: Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50% voor patiënten ≤ 16 jaar. (zie bijlage A voor definities van de prestatiestatus van Lansky en Karnofsky).

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd: Adequate beenmergfunctie:

  • Hematologische vereisten voor proefpersonen zonder betrokkenheid van beenmerg

Ziekte:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/uL

• Aantal bloedplaatjes ≥100.000/uL (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving)

  --Hematologische vereisten voor proefpersonen met beenmergbetrokkenheid door ziekte:

• ANC ≥750 /uL

• Bloedplaatjes ≥ 50.000 /uL (kan bloedplaatjestransfusies ontvangen) Niet bekend dat deze ongevoelig is voor transfusies van rode bloedcellen en/of bloedplaatjes.

  --Adequate nierfunctie: creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 of A serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht, als volgt:

• Leeftijd: 12 tot < 13 jaar, maximale serumcreatinine (mg/dl): mannelijk 1,2, vrouwelijk 1,2

• Leeftijd 13 tot < 16 jaar, maximale serumcreatinine (mg/dl): mannelijk 1,5, vrouwelijk 1,4

  ---≥ 16 jaar, maximaal serumcreatinine (mg/dl): mannelijk 1,7, vrouwelijk 1,4

  --Adequate leverfunctie:

• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd

• SGPT (ALT) ≤110 U/L. Voor het doel van dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L.

  • Adequate hartfunctie: QTc < 480 msec

    -Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën, met uitzondering van de orgaanfunctie zoals hierboven vermeld. Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving aan de volgende minimale wash-outperiodes voldoen:

  • Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie
  • Radiotherapie:
• Minimaal 14 dagen na lokale XRT (kleine poort, inclusief schedelbestraling);
• Er moeten ten minste 90 dagen zijn verstreken na eerder traumatisch hersenletsel, craniospinale XRT of bij >50% bestraling van het bekken;

• Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken.

  • Biologische therapie met kleine moleculen: minimaal 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel.
  • Monoklonaal antilichaam: Er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na de laatste dosis antilichaam.
  • Myeloïde groeifactoren en groeifactoren voor bloedplaatjes: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende myeloïde groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na kortwerkende myeloïde- of bloedplaatjesgroeifactor.
  • Autologe hematopoietische stamceltransplantatie en stamcelboost: Patiënten moeten ten minste 60 dagen vanaf dag 0 van een autologe stamceltransplantatie of stamcelboost zijn.
  • Cellulaire therapieën (bijv. CART, op NK-cel gebaseerde therapie): De patiënt moet minimaal 42 dagen verwijderd zijn van de toediening van de cellulaire therapie.
  • Grote chirurgische ingreep: minimaal 2 weken na een eerdere grote chirurgische ingreep. Opmerking: Biopsie, plaatsing/revisie van de CZS-shunt en plaatsing/verwijdering van de centrale lijn worden niet als ingrijpend beschouwd.

  • Irinotecan, liposomaal irinotecan en/of temozolomide: Patiënten kunnen eerder irinotecan, liposomaal irinotecan en/of temozolomide hebben gekregen. OPMERKING: Patiënten die progressieve ziekte hebben gehad terwijl ze de combinatie van irinotecan en temozolomide kregen, worden uitsluitend uitgesloten van de Fase 2 EWS- en DSRCT-cohorten.

    -Voor patiënten met gemetastaseerde ziekte van het CZS die zich inschrijven voor het fase 1-gedeelte van de studie of voor het cohort 'andere sarcoom', moeten alle neurologische uitvalsverschijnselen bij aanvang (waaronder epileptische aanvallen) stabiel zijn gedurende ten minste één week vóór deelname aan de studie. Patiënten met metastatische ziekte van het CZS die corticosteroïden krijgen, moeten op het moment van deelname aan het onderzoek een stabiele of afnemende dosis hebben.

  • Patiënten met metastatische ziekte van het CZS komen niet in aanmerking voor de fase 2 EWS- en DSRCT-cohorten.

    • Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
    • De effecten van PEEL-224 in combinatie met temozolomide en vincristine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van PEEL-224.
    • Vermogen om de patiënt (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) te begrijpen en/of de bereidheid te begrijpen om geïnformeerde toestemming te geven, met behulp van een door de instelling goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming.
    • Elke deelnemer moet vooraf toestemming krijgen van de verzekering om orale temozolomide te vergoeden voor de duur van het onderzoek, of ermee instemmen om de orale temozolomide zelf te betalen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met PEEL-224.
• Patiënten die progressieve ziekte hebben gehad terwijl ze de combinatie van irinotecan en temozolomide kregen, zullen uitsluitend worden uitgesloten van de Fase 2 EWS- en DSRCT-cohorten.
• Deelnemers die voor deze aandoening andere antikankermiddelen krijgen.
• Patiënten die sterke P450 CYP1A2- en CYP3A4-remmers en/of -inductoren krijgen met 14 dagen van de eerste geplande dosis PEEL-224. OPMERKING: levofloxacine is toegestaan ​​en heeft de voorkeur boven ciprofloxacine voor patiënten die een fluorochinolon nodig hebben.
• Patiënten die een solide orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Zwangere deelnemers, aangezien de effecten van PEEL-224 op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn.
• Moeders die borstvoeding geven, omdat er een onbekend risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven als gevolg van de behandeling van de moeder met PEEL-224.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan gepegyleerde geneesmiddelen, camptothecinen, temozolomide of vincristine.
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.