1/2 fázisú vizsgálat a PEEL-224 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére vinkrisztinnel és temozolomiddal kombinálva relapszusban vagy refrakter szarkómában szenvedő serdülőknél és fiatal felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

-Minden kohorszban lévő betegnek kiújult vagy refrakter betegsége kell, hogy legyen a standard terápia után.

Bevonási kritériumok 1. fázisának (csak) diagnosztikai követelményei:

- A betegeknek rendelkezniük kell:

• Értékelhető vagy mérhető betegség; és
• A szarkóma szövettani diagnózisa

Bevonási kritériumok A 2. fázis (csak) diagnózis követelményei

• EWS kohorsz: A betegeknek rendelkezniük kell:

  • RECIST mérhető betegség a vizsgálat megkezdésekor;
  • Ewing-szarkómának megfelelő szövettani diagnózis; és

  • A FET-ETS család transzlokációjának molekuláris bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• DSRCT kohorsz: A betegeknek rendelkezniük kell:

  • RECIST mérhető betegség a vizsgálat megkezdésekor;
  • DSRCT-nek megfelelő szövettani diagnózis; és
  • Az EWSR1::WT1 fúzió molekuláris bizonyítéka

• Egyéb szarkóma kohorsz: A betegeknek rendelkezniük kell:

  • RECIST értékelhető vagy mérhető betegség; és
  • A szarkóma szövettani diagnózisa. EWS-ben vagy DSRCT-ben szenvedő, értékelhető, de nem mérhető betegségben szenvedő betegek vehetnek részt ebben a kohorszban.
  • Ebben a kohorszban három dedikált rhabdomyosarcomában szenvedő betegek, három oszteoszarkómában szenvedő betegek és három dedikált rés található más, transzlokációval összefüggő kerek sejtes szarkómában szenvedő betegek számára.
• Életkor: ≥ 12 év és ≤ 49 év.
• Súly: A betegeknek ≥ 40 kg-nak kell lenniük.
• Teljesítmény állapota: Karnofsky ≥ 50% a 16 év feletti betegeknél és Lansky ≥ 50% a ≤ 16 évesnél idősebb betegeknél. (Lásd az A. függeléket a Lansky és a Karnofsky teljesítményállapot meghatározásához).

• A résztvevőknek teljesíteniük kell a következő szervi és csontvelői funkciókat az alábbiak szerint: Megfelelő csontvelő funkció:

  • Hematológiai követelmények csontvelő-érintettség nélküli alanyok számára by

Betegség:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/uL

• Thrombocytaszám ≥100 000/uL (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)

  -- Hematológiai követelmények a csontvelő betegség által érintett alanyok számára:

• ANC ≥750 /uL

• Vérlemezkeszám ≥50 000 /uL (thrombocyta-transzfúziót kaphat) Nem ismert, hogy ellenálló a vörösvértest- és/vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben.

  - Megfelelő veseműködés: Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥70ml/perc/1,73 m2 vagy A szérum kreatinin kor/nem alapján az alábbiak szerint:

• Életkor: 12 és < 13 év között, maximális szérum kreatinin (mg/dl): férfi 1,2, nő 1,2

• Életkor 13 és 16 év között, maximális szérum kreatinin (mg/dl): férfi 1,5, nő 1,4

  ---≥ 16 év, maximális szérum kreatinin (mg/dl): férfi 1,7, nő 1,4

  - Megfelelő májfunkció:

• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) az életkor szerint

• SGPT (ALT) ≤110 U/L. Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L.

  • Megfelelő szívműködés: QTc < 480 msec

    - A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, kivéve a fent említett szervfunkciókat. A betegeknek a következő minimális kiürülési időszakokat kell teljesíteniük a felvétel előtt:

  • Mieloszupresszív kemoterápia: legalább 14 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után
  • Sugárterápia:
• Legalább 14 nappal a helyi XRT után (kis port, beleértve a koponyasugárzást is);
• Legalább 90 napnak el kell telnie a korábbi TBI, craniospinalis XRT vagy ha a medence 50%-át meghaladó besugárzás után;

• Legalább 42 napnak el kell telnie, ha egyéb jelentős BM-sugárzás történt.

  • Kis molekulájú biológiai terápia: Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagját követően.
  • Monoklonális antitest: Legalább 21 napnak el kell telnie az utolsó antitest adag után.
  • Mieloid és thrombocyta növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszú hatású mieloid növekedési faktor utolsó adagját követően (pl. Neulasta) vagy 7 nappal a rövid hatású mieloid vagy vérlemezke növekedési faktor után.
  • Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció és őssejt-erősítés: A betegeknek legalább 60 naposnak kell lenniük az autológ őssejt-transzplantáció vagy őssejt-erősítés 0. napjától számítva.
  • Sejtterápiák (pl. CART, NK-sejt alapú terápia): A betegnek legalább 42 nappal a sejtes terápia beadása után kell lennie.
  • Nagy műtét: Legalább 2 héttel az előző nagy műtéti beavatkozástól számítva. Megjegyzés: A biopszia, a központi idegrendszeri sönt elhelyezése/revíziója és a központi vonal elhelyezése/eltávolítása nem számít jelentősnek.

  • Irinotekán, liposzómás irinotekán és/vagy temozolomid: Előfordulhat, hogy a betegek korábban irinotekánt, liposzómás irinotekánt és/vagy temozolomidot kaptak. MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akik progresszív betegségben szenvedtek, miközben irinotekánt és temozolomidot kaptak kombinációban, csak a 2. fázisú EWS és DSRCT kohorszokból záródnak ki.

    - A vizsgálat 1. fázisába vagy az „egyéb szarkóma” csoportba bevont, áttétes központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél a kiindulási neurológiai rendellenességeknek (beleértve a rohamokat is) stabilnak kell lenniük legalább egy hétig a vizsgálatba való felvétel előtt. A központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő, kortikoszteroidokat kapó betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában.

  • A központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő betegek nem jogosultak a 2. fázisú EWS és DSRCT kohorszokra.

    • Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
    • A PEEL-224 temozolomiddal és vinkrisztinnel kombinált hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a PEEL-224 beadása után 4 hónappal.
    • Képes megérteni és/vagy a beteg (vagy szülő vagy törvényes képviselője, ha kiskorú) hajlandó tájékozott beleegyezését adni, intézményileg jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárás alkalmazásával.
    • Minden résztvevőnek előzetes jóváhagyást kell szereznie a biztosítótól ahhoz, hogy a vizsgálat idejére visszafizesse az orális temozolomidot, vagy vállalnia kell, hogy maga fizeti az orális temozolomidot.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban PEEL-224 kezelésben részesültek.
• Azok a betegek, akik progresszív betegségben szenvedtek, miközben irinotekánt és temozolomidot kaptak kombinációban, csak a 2. fázisú EWS és DSRCT kohorszokból záródnak ki.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más rákellenes szert kapnak erre az állapotra.
• Erős P450 CYP1A2 és CYP3A4 inhibitorokat és/vagy induktorokat kapó betegek a PEEL-224 első tervezett adagjának 14. napján. MEGJEGYZÉS: A levofloxacin megengedett és a ciprofloxacinnal szemben előnyben részesített olyan betegeknél, akiknek fluorokinolonra van szükségük.
• Szilárd szerv- vagy allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek
• Terhes résztvevők, mivel a PEEL-224 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert.
• Szoptató anyák, mert az anyák PEEL-224-gyel való kezelése másodlagos nemkívánatos események kockázata ismeretlen szoptató csecsemőknél.
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében PEGilált gyógyszereknek, kamptotecineknek, temozolomidnak vagy vinkrisztinnek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.