Исследование фазы 1/2 по оценке безопасности и эффективности PEEL-224 в сочетании с винкристином и темозоломидом у подростков и молодых людей с рецидивирующими или рефрактерными саркомами

Критерии включения:

-Пациенты во всех когортах должны иметь рецидив или рефрактерность заболевания после стандартной терапии.

Критерии включения Требования к диагностике фазы 1 (только):

-Пациенты должны иметь:

• Оцениваемое или измеримое заболевание; и
• Гистологический диагноз саркомы

Критерии включения Требования к диагностике фазы 2 (только)

• Когорта EWS: Пациенты должны иметь:

  • Измеримое заболевание по RECIST на момент включения в исследование;
  • Гистологический диагноз соответствует саркоме Юинга; и

  • Молекулярные доказательства семейной транслокации FET-ETS, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• Когорта DSRCT: Пациенты должны иметь:

  • Измеримое заболевание по RECIST на момент включения в исследование;
  • Гистологический диагноз соответствует DSRCT; и
  • Молекулярные доказательства слияния EWSR1::WT1

• Другая когорта саркомы: Пациенты должны иметь:

  • заболевание, поддающееся оценке или измерению по RECIST; и
  • Гистологический диагноз саркомы. В эту группу могут входить пациенты с EWS или DSRCT с поддающимся оценке, но не поддающимся измерению заболеванием.
  • В эту группу будут включены три выделенных места для пациентов с рабдомиосаркомой, три выделенных места для пациентов с остеосаркомой и три выделенных места для пациентов с другими круглоклеточными саркомами, связанными с транслокацией.
• Возраст: ≥ 12 лет и ≤ 49 лет.
• Вес: Пациенты должны быть ≥ 40 кг.
• Статус эффективности: Карновский ≥ 50% для пациентов старше 16 лет и Лански ≥ 50% для пациентов младше 16 лет. (см. в Приложении А определения статуса Лански и Карновского).

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже: Адекватная функция костного мозга:

  • Гематологические требования к субъектам без поражения костного мозга

Болезнь:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мкл

• Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)

  --Гематологические требования к субъектам с поражением костного мозга вследствие заболевания:

• АНК ≥750 /мкл

• Тромбоциты ≥50 000/мкл (можно переливание тромбоцитов). Неизвестно, что они невосприимчивы к переливанию эритроцитов и/или тромбоцитов.

  -- Адекватная функция почек: клиренс креатинина или СКФ радиоизотопа ≥70 мл/мин/1,73. m2 или креатинин сыворотки A в зависимости от возраста/пола следующим образом:

• Возраст: от 12 до < 13 лет. Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): мужчины 1,2, женщины 1,2.

• Возраст от 13 до < 16 лет. Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): мужчины 1,5, женщины 1,4.

  ---≥ 16 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): мужчины 1,7, женщины 1,4

  -- Адекватная функция печени:

• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста

• СГПТ (АЛТ) ≤110 Ед/л. Для целей данного исследования ВГН для СГПТ составляет 45 Ед/л.

  • Адекватная сердечная функция: QTc <480 мс.

    -Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, за исключением функций органов, как указано выше. Перед включением в исследование пациенты должны пройти следующие минимальные периоды отмывания:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 14 дней после приема последней дозы миелосупрессивной химиотерапии.
  • Радиотерапия:
• По крайней мере, через 14 дней после местной XRT (малый порт, включая краниальную лучевую терапию);
• После предшествующей ЧМТ, краниоспинальной лучевой терапии или лучевой терапии таза >50% должно пройти не менее 90 дней;

• Если имеется другое существенное излучение БМ, должно пройти не менее 42 дней.

  • Маломолекулярная биологическая терапия: не менее 7 дней после последней дозы биологического препарата.
  • Моноклональные антитела: после приема последней дозы антитела должен пройти не менее 21 дня.
  • Миелоидные факторы роста и тромбоциты: не менее 14 дней после приема последней дозы миелоидного фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней после приема миелоидного фактора короткого действия или фактора роста тромбоцитов.
  • Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и усиление стволовых клеток: Пациентам должно пройти не менее 60 дней с 0-го дня трансплантации аутологичных стволовых клеток или повышения стволовых клеток.
  • Клеточная терапия (например, CART, терапия на основе NK-клеток): пациенту должно пройти не менее 42 дней после применения клеточной терапии.
  • Масштабное хирургическое вмешательство: минимум 2 недели после предшествующей крупной хирургической процедуры. Примечание. Биопсия, установка/ревизия шунта ЦНС и установка/удаление центральной линии не считаются серьезными.

  • Иринотекан, липосомальный иринотекан и/или темозоломид: пациенты могли ранее получать иринотекан, липосомальный иринотекан и/или темозоломид. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при одновременном приеме иринотекана и темозоломида, будут исключены только из когорт фазы 2 EWS и DSRCT.

    -Для пациентов с метастатическим заболеванием в ЦНС, включающихся в фазу 1 исследования или в группу «другая саркома», любые исходные неврологические нарушения (включая судороги) должны быть стабильными в течение как минимум одной недели до включения в исследование. Пациенты с метастатическим поражением ЦНС, получающие кортикостероиды, на момент включения в исследование должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу.

  • Пациенты с метастатическим поражением ЦНС не будут иметь право на участие в группах EWS 2 фазы и DSRCT.

    • В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
    • Влияние PEEL-224 в сочетании с темозоломидом и винкристином на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема PEEL-224.
    • Способность понимать и/или готовность пациента (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) предоставить информированное согласие, используя утвержденную в учреждении процедуру информированного согласия.
    • Любой участник должен получить предварительное разрешение страховой компании на возмещение темозоломида для перорального приема на время исследования или согласиться на самостоятельную оплату темозоломида для перорального применения.

Критерии исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение PEEL-224.
• Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при одновременном приеме иринотекана и темозоломида, будут исключены только из когорт EWS и DSRCT фазы 2.
• Участники, которые получают какие-либо другие противораковые средства для лечения этого заболевания.
• Пациенты, получающие сильные ингибиторы и/или индукторы CYP1A2 и CYP3A4 P450, через 14 дней после первой запланированной дозы PEEL-224. ПРИМЕЧАНИЕ: левофлоксацин разрешен и предпочтителен перед ципрофлоксацином у пациентов, нуждающихся в фторхинолонах.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток.
• Беременные участники, учитывая, что влияние PEEL-224 на развивающийся плод человека неизвестно.
• Кормящие матери, поскольку существует неизвестный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери PEEL-224.
• У пациентов с анамнезом аллергических реакций относят на ПЭГилированные препараты, камптотецины, темозоломид или винкристин.
• Пациенты с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.