Fáze 1/2 studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti PEEL-224 v kombinaci s vinkristinem a temozolomidem u dospívajících a mladých dospělých s recidivujícími nebo refrakterními sarkomy

Kritéria zahrnutí:

-Pacienti ve všech kohortách musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění po standardní terapii.

Požadavky na diagnózu fáze 1 kritérií začlenění (pouze):

- Pacienti musí mít:

• Hodnotitelná nebo měřitelná nemoc; a
• Histologická diagnostika sarkomu

Kritéria zařazení 2. fáze (pouze) diagnostické požadavky

• Kohorta EWS: Pacienti musí mít:

  • RECIST měřitelné onemocnění při vstupu do studie;
  • Histologická diagnóza konzistentní s Ewingovým sarkomem; a

  • Molekulární důkaz translokace rodiny FET-ETS včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• DSRCT kohorta: Pacienti musí mít:

  • RECIST měřitelné onemocnění při vstupu do studie;
  • Histologická diagnóza konzistentní s DSRCT; a
  • Molekulární důkaz fúze EWSR1::WT1

• Jiná kohorta sarkomu: Pacienti musí mít:

  • RECIST hodnotitelná nebo měřitelná nemoc; a
  • Histologická diagnostika sarkomu. Této kohorty se mohou účastnit pacienti s EWS nebo DSRCT s hodnotitelným, ale neměřitelným onemocněním.
  • Sloty v této kohortě budou obsahovat tři vyhrazené sloty pro pacienty s rhabdomyosarkomem, tři vyhrazené sloty pro pacienty s osteosarkomem a tři vyhrazené sloty pro pacienty s jinými kulatými buněčnými sarkomy spojenými s translokací.
• Věk: ≥ 12 let a ≤ 49 let.
• Hmotnost: Pacienti musí být ≥ 40 kg.
• Stav výkonnosti: Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty >16 let a Lansky ≥ 50 % pro pacienty ≤ 16 let. (definice stavu výkonnosti Lansky a Karnofsky naleznete v příloze A).

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Hematologické požadavky pro subjekty bez postižení kostní dřeně podle

Choroba:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/ul

• Počet krevních destiček ≥ 100 000/ul (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)

  --Hematologické požadavky pro subjekty s postižením kostní dřeně nemocí:

• ANC ≥750 /ul

• Krevní destičky ≥ 50 000 /ul (mohou dostávat transfuze destiček) Není známo, že by byly odolné vůči transfuzi červených krvinek a/nebo destiček.

  --Adekvátní funkce ledvin: Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 nebo A sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

• Věk: 12 až < 13 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži 1,2, ženy 1,2

• Věk 13 až < 16 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži 1,5, ženy 1,4

  ---≥ 16 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl): muži 1,7, ženy 1,4

  --Přiměřená funkce jater:

• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk

• SGPT (ALT) ≤110 U/L. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.

  • Adekvátní srdeční funkce: QTc < 480 msec

    -Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie kromě orgánových funkcí, jak je uvedeno výše. Pacienti musí před zařazením dodržet následující minimální vymývací období:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 14 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie
  • Radioterapie:
• Nejméně 14 dní po lokální XRT (malý port, včetně lebečního záření);
• Po předchozí TBI, kraniospinální XRT nebo pokud > 50 % ozáření pánve musí uplynout alespoň 90 dní;

• Při jiném podstatném ozáření BM musí uplynout alespoň 42 dní.

  • Biologická léčba malými molekulami: Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického přípravku.
  • Monoklonální protilátka: Po poslední dávce protilátky musí uplynout alespoň 21 dní.
  • Myeloidní a destičkové růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího myeloidního růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní po krátkodobě působícím myeloidním nebo trombocytárním růstovém faktoru.
  • Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk a posílení kmenových buněk: Pacienti musí být alespoň 60 dní ode dne 0 po transplantaci autologních kmenových buněk nebo po posilování kmenovými buňkami.
  • Buněčné terapie (např. CART, terapie založená na NK buňkách): Pacient musí být a alespoň 42 dní od podání buněčné terapie.
  • Velký chirurgický zákrok: Nejméně 2 týdny od předchozího velkého chirurgického zákroku. Poznámka: Biopsie, umístění/revize CNS zkratu a umístění/odstranění centrální linie se nepovažují za závažné.

  • Irinotekan, lipozomální irinotekan a/nebo temozolomid: Pacienti mohli dříve dostávat irinotekan, lipozomální irinotekan a/nebo temozolomid. POZNÁMKA: Pacienti, kteří měli progresivní onemocnění při užívání irinotekanu a temozolomidu v kombinaci, budou vyloučeni pouze z kohort fáze 2 EWS a DSRCT.

    - U pacientů s metastatickým onemocněním CNS zařazeným do fáze 1 části studie nebo do kohorty „jiný sarkom“ musí být jakékoli výchozí neurologické deficity (včetně záchvatů) stabilní po dobu alespoň jednoho týdne před zařazením do studie. Pacienti s metastatickým onemocněním CNS užívající kortikosteroidy musí mít v době vstupu do studie stabilní nebo klesající dávku.

  • Pacienti s metastatickým onemocněním CNS nebudou způsobilí pro kohorty fáze 2 EWS a DSRCT.

    • Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
    • Účinky PEEL-224 v kombinaci s temozolomidem a vinkristinem na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání PEEL-224.
    • Schopnost porozumět a/nebo ochotě pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce, pokud je nezletilý) poskytnout informovaný souhlas za použití institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.
    • Každý účastník musí získat předchozí souhlas od pojišťovny k úhradě perorálního temozolomidu po dobu trvání studie nebo souhlasit s tím, že si bude za perorální temozolomid platit sám.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli předtím léčeni PEEL-224.
• Pacienti, kteří měli progresivní onemocnění při užívání irinotekanu a temozolomidu v kombinaci, budou vyloučeni pouze z kohort fáze 2 EWS a DSRCT.
• Účastníci, kteří dostávají jiné protirakovinné látky pro tento stav.
• Pacienti užívající silné inhibitory a/nebo induktory P450 CYP1A2 a CYP3A4 po 14 dnech od první plánované dávky PEEL-224. POZNÁMKA: Levofloxacin je povolen a preferován před ciprofloxacinem u pacientů, kteří potřebují fluorochinolon.
• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk
• Těhotné účastnice, vzhledem k tomu, že účinky PEEL-224 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
• Kojící matky, protože existuje neznámé riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky PEEL-224.
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných PEGylovaným lékům, kamptotecinům, temozolomidu nebo vinkristinu.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.