Badanie fazy 1/2 mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności PEEL-224 w skojarzeniu z winkrystyną i temozolomidem u młodzieży i młodych dorosłych z nawracającymi lub opornymi na leczenie mięsakami

Kryteria włączenia:

-U pacjentów we wszystkich kohortach choroba musiała mieć nawrót lub oporność na leczenie po standardowym leczeniu.

Kryteria włączenia Wymagania diagnostyczne dla fazy 1 (tylko):

-Pacjenci muszą mieć:

• Choroba możliwa do oceny lub mierzalna; I
• Diagnostyka histologiczna mięsaka

Kryteria włączenia Wymagania diagnostyczne fazy 2 (tylko).

• Kohorta EWS: Pacjenci muszą mieć:

  • choroba mierzalna w oparciu o RECIST w momencie włączenia do badania;
  • Rozpoznanie histologiczne zgodne z mięsakiem Ewinga; I

  • Molekularne dowody translokacji rodziny FET-ETS, w tym między innymi dowolne z poniższych:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• Kohorta DSRCT: Pacjenci muszą mieć:

  • choroba mierzalna w oparciu o RECIST w momencie włączenia do badania;
  • Rozpoznanie histologiczne zgodne z DSRCT; I
  • Molekularne dowody fuzji EWSR1::WT1

• Kohorta innych mięsaków: Pacjenci muszą mieć:

  • Choroba możliwa do oceny lub pomiaru w oparciu o RECIST; I
  • Diagnostyka histologiczna mięsaka. W tej kohorcie mogą uczestniczyć pacjenci z EWS lub DSRCT z chorobą dającą się ocenić, ale niemierzalną.
  • Miejsca w tej kohorcie będą obejmować trzy dedykowane miejsca dla pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym, trzy dedykowane miejsca dla pacjentów z kostniakomięsakiem i trzy dedykowane miejsca dla pacjentów z innymi mięsakami okrągłokomórkowymi związanymi z translokacją.
• Wiek: ≥ 12 lat i ≤ 49 lat.
• Waga: Pacjenci muszą ważyć ≥ 40 kg.
• Stan sprawności: Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat. (zobacz Załącznik A, aby zapoznać się z definicjami statusu wydajności Lansky'ego i Karnofsky'ego).

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej: Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  • Wymagania hematologiczne dla pacjentów bez zajęcia szpiku kostnego wg

Choroba:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/uL

• Liczba płytek krwi ≥100 000/uL (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)

  --Wymagania hematologiczne dla pacjentów z zajęciem szpiku kostnego wskutek choroby:

• ANC ≥750 /uL

• Płytki krwi ≥50 000 /uL (mogą być poddawane transfuzji płytek krwi) Nie wiadomo, czy są oporne na transfuzje krwinek czerwonych i (lub) płytek krwi.

  --Właściwa czynność nerek: klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥70ml/min/1,73 m2 lub A kreatynina w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

• Wiek: 12 do < 13 lat, maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL): mężczyzna 1,2, kobieta 1,2

• Wiek 13 do < 16 lat, maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL): mężczyzna 1,5, kobieta 1,4

  ---≥ 16 lat, maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL): mężczyzna 1,7, kobieta 1,4

  -Odpowiednia funkcja wątroby:

• Bilirubina (suma sprzężonej i nieskoniugowanej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku

• SGPT (ALT) ≤110 U/L. Na potrzeby tego badania górna granica normy dla SGPT wynosi 45 U/L.

  • Odpowiednia czynność serca: QTc < 480 ms

    - Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem czynności narządów, jak wskazano powyżej. Przed rejestracją pacjenci muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii mielosupresyjnej
  • Radioterapia:
• Co najmniej 14 dni po miejscowej XRT (mały port, w tym napromienianie czaszki);
• Musi upłynąć co najmniej 90 dni od wcześniejszego TBI, XRT czaszkowo-rdzeniowego lub jeśli > 50% naświetlania miednicy;

• W przypadku innego znacznego promieniowania BM musiały upłynąć co najmniej 42 dni.

  • Terapia biologiczna małocząsteczkowa: Co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku biologicznego.
  • Przeciwciało monoklonalne: Od ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć co najmniej 21 dni.
  • Szpikowe i płytkowe czynniki wzrostu: Co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego szpikowego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni po zastosowaniu krótko działającego czynnika wzrostu szpiku lub płytek krwi.
  • Autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych i dawka przypominająca komórek macierzystych: Pacjenci muszą mieć ukończone co najmniej 60 dni od dnia 0 autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub dawki przypominającej komórek macierzystych.
  • Terapia komórkowa (np. CART, terapia oparta na komórkach NK): Pacjent musi minąć co najmniej 42 dni od rozpoczęcia terapii komórkowej.
  • Poważny zabieg chirurgiczny: Co najmniej 2 tygodnie od poprzedniego dużego zabiegu chirurgicznego. Uwaga: Biopsja, założenie/rewizja zastawki OUN i założenie/usunięcie wkłucia centralnego nie są uważane za poważne.

  • Irynotekan, irynotekan liposomalny i (lub) temozolomid: Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać irynotekan, irynotekan liposomalny i (lub) temozolomid. UWAGA: Pacjenci, u których wystąpiła postępująca choroba podczas leczenia skojarzonego irynotekanem i temozolomidem, zostaną wykluczeni wyłącznie z kohort fazy 2 EWS i DSRCT.

    -W przypadku pacjentów z chorobą z przerzutami do OUN włączanych do fazy 1. części badania lub kohorty z „innym mięsakiem”, wszelkie wyjściowe deficyty neurologiczne (w tym napady padaczkowe) muszą być stabilne przez co najmniej tydzień przed włączeniem do badania. Pacjenci z chorobą z przerzutami do OUN otrzymujący kortykosteroidy w momencie włączenia do badania muszą przyjmować stałą lub zmniejszającą się dawkę.

  • Pacjenci z chorobą przerzutową do OUN nie będą kwalifikować się do kohort fazy 2 EWS i DSRCT.

    • Do badania kwalifikują się uczestnicy, u których w przeszłości lub współistniał nowotwór złośliwy, a których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
    • Nie jest znany wpływ preparatu PEEL-224 w skojarzeniu z temozolomidem i winkrystyną na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą także wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania PEEL-224.
    • Zdolność zrozumienia i/lub chęci pacjenta (lub rodzica lub upoważnionego prawnie przedstawiciela, jeśli jest niepełnoletni) do wyrażenia świadomej zgody, przy zastosowaniu zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody.
    • Każdy uczestnik musi uzyskać uprzednią zgodę ubezpieczyciela na zwrot kosztów doustnego temozolomidu na czas trwania badania lub zgodzić się na samodzielne pokrycie kosztów doustnego temozolomidu.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni PEEL-224.
• Pacjenci, u których choroba postępowała podczas stosowania irynotekanu i temozolomidu w skojarzeniu, zostaną wykluczeni wyłącznie z kohort fazy 2 EWS i DSRCT.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne leki przeciwnowotworowe z powodu tej choroby.
• Pacjenci otrzymujący silne inhibitory i/lub induktory P450 CYP1A2 i CYP3A4 w ciągu 14 dni od pierwszej planowanej dawki PEEL-224. UWAGA: lewofloksacyna jest dozwolona i preferowana w porównaniu z cyprofloksacyną u pacjentów wymagających fluorochinolonu.
• Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Uczestnicy w ciąży, biorąc pod uwagę, że wpływ PEEL-224 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany.
• Matki karmiące piersią, ponieważ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki preparatem PEEL-224 jest nieznane.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na leki PEGylowane, kamptotecyny, temozolomid lub winkrystynę.
• Pacjenci z niekontrolowaną chorobą współistniejącą, w tym między innymi z trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.