Ensaio de fase 1/2 para avaliar segurança e eficácia de PEEL-224 em combinação com vincristina e temozolomida em adolescentes e adultos jovens com sarcomas recidivantes ou refratários

Critérios de inclusão:

-Os pacientes em todas as coortes devem ter doença recidivante ou refratária após a terapia padrão.

Critérios de inclusão Requisitos de diagnóstico da Fase 1 (apenas):

-Os pacientes devem ter:

• Doença avaliável ou mensurável; e
• Diagnóstico histológico de sarcoma

Critérios de inclusão Fase 2 (apenas) requisitos de diagnóstico

• Coorte EWS: os pacientes devem ter:

  • Doença mensurável RECIST no início do estudo;
  • Diagnóstico histológico consistente com sarcoma de Ewing; e

  • Evidência molecular de uma translocação da família FET-ETS incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

    • EWSR1::FLI1, EWSR1::ERG, EWSR1::ETV1, EWSR1::ETV4, EWSR1::FEV, FUS::FLI1, FUS::ERG

• Coorte DSRCT: os pacientes devem ter:

  • Doença mensurável RECIST no início do estudo;
  • Diagnóstico histológico consistente com DSRCT; e
  • Evidência molecular de uma fusão EWSR1::WT1

• Outra coorte de sarcoma: os pacientes devem ter:

  • Doença avaliável ou mensurável RECIST; e
  • Diagnóstico histológico de sarcoma. Pacientes com EWS ou DSRCT com doença avaliável, mas não mensurável, podem participar desta coorte.
  • Os slots nesta coorte incluirão três slots dedicados para pacientes com rabdomiossarcoma, três slots dedicados para pacientes com osteossarcoma e três slots dedicados para pacientes com outros sarcomas de células redondas associados à translocação.
• Idade: ≥ 12 anos e ≤ 49 anos.
• Peso: os pacientes devem ter ≥ 40 kg.
• Status de desempenho: Karnofsky ≥ 50% para pacientes >16 anos de idade e Lansky ≥ 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade. (ver Apêndice A para definições de status de desempenho de Lansky e Karnofsky).

• Os participantes devem atender às seguintes funções de órgãos e medula, conforme definido abaixo: Função adequada da medula óssea:

  • Requisitos hematológicos para indivíduos sem envolvimento da medula óssea por

Doença:

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/uL

• Contagem de plaquetas ≥100.000/uL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)

  --Requisitos hematológicos para indivíduos com envolvimento da medula óssea por doença:

• ANC ≥750 /uL

• Plaquetas ≥50.000 /uL (podem receber transfusões de plaquetas) Não se sabe se são refratárias a transfusões de hemácias e/ou plaquetas.

  --Função renal adequada: depuração de creatinina ou radioisótopo TFG ≥70ml/min/1,73 m2 ou creatinina sérica A com base na idade/sexo da seguinte forma:

• Idade: 12 a <13 anos, Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino 1,2, Feminino 1,2

• Idade 13 a <16 anos, Creatinina sérica máxima (mg/dL): Masculino 1,5, Feminino 1,4

  ---≥ 16 anos, creatinina sérica máxima (mg/dL): Masculino 1,7, Feminino 1,4

  --Função hepática adequada:

• Bilirrubina (soma conjugada + não conjugada) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade

• SGPT (ALT) ≤110 U/L. Para os fins deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.

  • Função cardíaca adequada: QTc <480 mseg

    -Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores, exceto funções orgânicas conforme mencionado acima. Os pacientes devem cumprir os seguintes períodos mínimos de eliminação antes da inscrição:

  • Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 14 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora
  • Radioterapia:
• Pelo menos 14 dias após XRT local (pequeno porto, incluindo radiação craniana);
• Pelo menos 90 dias devem ter decorrido após TCE prévio, XRT cranioespinhal ou se >50% de radiação da pelve;

• Devem ter decorrido pelo menos 42 dias se houver outra radiação BM substancial.

  • Terapia biológica de pequenas moléculas: Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico.
  • Anticorpo monoclonal: Devem ter decorrido pelo menos 21 dias após a última dose de anticorpo.
  • Fatores de crescimento mieloide e plaquetário: Pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento mieloide de ação prolongada (por exemplo, Neulasta) ou 7 dias após fator de crescimento mieloide ou plaquetário de ação curta.
  • Transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas e reforço de células-tronco: os pacientes devem estar pelo menos 60 dias após o dia 0 de um transplante autólogo de células-tronco ou reforço de células-tronco.
  • Terapias celulares (por exemplo, CART, terapia baseada em células NK): O paciente deve estar a pelo menos 42 dias da administração da terapia celular.
  • Cirurgia de grande porte: Pelo menos 2 semanas após o procedimento cirúrgico de grande porte anterior. Nota: Biópsia, colocação/revisão de shunt do SNC e colocação/remoção de cateter central não são consideradas importantes.

  • Irinotecano, irinotecano lipossomal e/ou temozolomida: os pacientes podem ter recebido anteriormente irinotecano, irinotecano lipossomal e/ou temozolomida. NOTA: Pacientes que tiveram doença progressiva enquanto recebiam irinotecano e temozolomida em combinação serão excluídos apenas das coortes EWS e DSRCT de Fase 2.

    -Para pacientes com doença metastática no SNC inscritos na fase 1 do estudo ou na coorte de "outros sarcomas", quaisquer déficits neurológicos iniciais (incluindo convulsões) devem estar estáveis ​​por pelo menos uma semana antes da inscrição no estudo. Pacientes com doença metastática do SNC recebendo corticosteróides devem estar em dose estável ou decrescente no momento do início do estudo.

  • Pacientes com doença metastática do SNC não serão elegíveis para as coortes EWS e DSRCT de fase 2.

    • Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
    • Os efeitos do PEEL-224 em combinação com temozolomida e vincristina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do PEEL-224.
    • Capacidade de compreender e/ou a vontade do paciente (ou dos pais ou representante legalmente autorizado, se for menor) em fornecer consentimento informado, usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente.
    • Qualquer participante deve obter aprovação prévia do seguro para reembolsar a temozolomida oral durante o estudo ou concordar em pagar por conta própria pela temozolomida oral.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento prévio com PEEL-224.
• Os pacientes que tiveram doença progressiva enquanto recebiam irinotecano e temozolomida em combinação serão excluídos apenas das coortes EWS e DSRCT de Fase 2.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes anticâncer para esta condição.
• Pacientes recebendo inibidores e/ou indutores fortes do P450 CYP1A2 e CYP3A4 com 14 dias da primeira dose planejada de PEEL-224. NOTA: a levofloxacina é permitida e preferida à ciprofloxacina para pacientes que necessitam de fluoroquinolona.
• Pacientes que receberam transplante de órgão sólido ou células-tronco alogênicas
• Participantes grávidas, visto que os efeitos do PEEL-224 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos.
• Mães que amamentam, porque existe um risco desconhecido de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com PEEL-224.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a medicamentos PEGuilados, camptotecinas, temozolomida ou vincristina.
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.