Essai du trastuzumab Deruxtecan dans HER2 précédemment traité

Critères d'intégration :

1. Doit être compétent et capable de comprendre, signer et dater un ICF approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude.
2. Hommes ou femmes ≥18 ans.

3. Cancer du sein pathologiquement documenté qui :

   1. Est non résécable ou métastatique.
   2. A toujours été HER2-IHC 0 et jamais auparavant HER2-positif (IHC 3+ ou ISH+) ou HER2-low (1+, ou 2+ ISH-) lors de tests pathologiques antérieurs selon l'American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( ASCO-CAP).
   3. Est soit HR positif, soit HR négatif selon les directives ASCO-CAP
   4. Si HR-positif, a ou n'a pas été traité avec un inhibiteur de CDK4/6.
   5. A été traité avec 1 ou 2 lignes antérieures de traitement systémique (qui comprend soit une chimiothérapie cytotoxique standard et/ou des conjugués anticorps-médicament [par exemple sacituzumab-govitecan, datopotamab-deruxtecan ou autres]) dans un contexte métastatique. Si une récidive survenait dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie (néo)adjuvante, la chimiothérapie (néo)adjuvante compterait pour 1 ligne de traitement. Thérapies endocriniennes, inhibition des points de contrôle immunitaire sans chimiothérapie systémique et thérapies ciblées (par ex. olaparib, ou autres) ne comptent pas comme lignes de chimiothérapie cytotoxique systémique et sont illimitées avant l'inscription.
   6. N’a jamais été traité auparavant par un traitement anti-HER2.
4. Progression radiologique documentée (pendant ou après le traitement le plus récent).
5. Échantillon de tumeur d'archives adéquat de <3 ans disponible pour l'évaluation du statut HER2 par IHC et par test quantitatif HS-HER2. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou sont inadéquats pour l'évaluation (par ex. os décalcifié, cytologie ou autre), une biopsie nouvellement obtenue à partir d'un site métastatique (ou de tissu mammaire en cas de maladie localement avancée/non résécable comme seul site de maladie avancée) est requise lors de l'inscription.
6. Présence d'au moins 1 lésion mesurable basée sur la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (mRECIST) version 1.1
7. ECOG PS 0 ou 1.
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant C1D1.

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant le C1D1, définie comme :

   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable)
   • Taux d'hémoglobine ≥9,0 g/dL (la transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable)
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 (l'administration d'un facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable)

10. Fonction rénale adéquate dans les 28 jours précédant le C1D1, définie comme :

    - Clairance de la créatinine ≥30 mL/min, calculée à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault.

11. Fonction hépatique adéquate (Tableau 1) dans les 28 jours précédant le C1D1, définie comme :

    • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN (< 5 × LSN chez les participants présentant des métastases hépatiques)
    • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN en l'absence de métastases hépatiques ou <3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques au départ

12. Fonction adéquate de coagulation sanguine dans les 28 jours précédant le C1D1, définie comme :

    - Rapport international normalisé ou temps de Quick et soit un temps de céphaline partielle, soit un temps de céphaline activée ≤ 1,5 × LSN

13. Période de sevrage adéquate avant C1D1, définie comme :

    • Chirurgie majeure, période de sevrage minimale ≥ 4 semaines
    • Radiothérapie, y compris radiothérapie stéréotaxique palliative thoracique, période de sevrage minimale ≥ 4 semaines
    • Radiothérapie stéréotaxique palliative sur d'autres zones anatomiques, y compris radiothérapie du cerveau entier, période de sevrage minimale ≥ 2 semaines
    • Chimiothérapie anticancéreuse [immunothérapie (thérapie sans anticorps)], hormonothérapie, thérapie à base d'anticorps ou thérapie aux rétinoïdes, période de sevrage minimale ≥ 3 semaines
    • Agents ciblés et petites molécules, période d'élimination minimale ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue
    • Thérapie de réinfusion d'ascite concentrée et acellulaire (CART), shunt péritonéal ou drainage d'un épanchement pleural, ascite ou épanchement péricardique, période de sevrage minimale ≥ 2 semaines avant l'évaluation préalable
14. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) avant chaque administration de T-DXd. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d. ont subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) ou postménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.
15. Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception très efficace à partir du moment du dépistage (celles utilisant des méthodes hormonales doivent avoir été stables sur la forme de contraception qu'elles ont choisie pendant 3 mois avant pour étudier l'entrée) et doit accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose de T-DXd. Toutes les méthodes de contraception ne sont pas très efficaces. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose de T-DXd. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables.
16. Les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dose finale de T-DXd. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d’un patient masculin d’utiliser également au moins une méthode de contraception très efficace tout au long de cette période, comme décrit dans le tableau 3. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme dès le moment de l'inscription, tout au long de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de T-DXd. La préservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.
17. Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment de l'inscription et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Ils devraient s’abstenir d’allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.

Critères d'exclusion :

1. Maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
   2. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classe II à IV).
   3. Allongement de l'intervalle QT (QTc) corrigé à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG de dépistage à 12 dérivations.
2. A des antécédents d'ILD/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, a actuellement une ILD/pneumopathie ou une suspicion d'ILD/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

3. Présente une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes pour contrôler les symptômes associés.

   • Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude.
   • Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 2 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude.
4. Présente de multiples tumeurs malignes primitives dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué, d'une maladie in situ traitée de manière curative ou d'un cancer du sein controlatéral.
5. A des antécédents de réactions d’hypersensibilité graves aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit médicamenteux.
6. A des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres anticorps monoclonaux.
7. A une infection incontrôlée nécessitant des antibiotiques IV continus, des antiviraux ou des antifongiques.
8. Abus de substances ou problèmes médicaux tels que des maladies cardiaques ou pulmonaires cliniquement significatives ou des problèmes psychologiques qui, de l'avis de l'enquêteur, augmenteraient le risque pour la sécurité du sujet ou interféreraient avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation de l'étude clinique. résultats.
9. Facteurs sociaux, familiaux ou géographiques qui pourraient interférer avec la participation ou le suivi de l'étude.
10. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale détectable ou un nombre de CD4 < 200 cellules par millimètre cube ou une infection active par l'hépatite B (AgHBs positif) ou C (ARN positif du VHC).
11. Présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion du promoteur-investigateur [par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2, fatigue, endocrinopathies résiduelles dues à l'utilisation de l'immunothérapie telles que l'hypothyroïdie/hyperthyroïdie, le diabète de type 1, l'hyperglycémie, l'insuffisance surrénalienne, surrénalite, hypopigmentation cutanée (vitiligo)].
12. Radiothérapie thérapeutique ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude ou radiothérapie stéréotaxique palliative (autre que la radiothérapie abdominale) dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude.
13. Traitement systémique avec thérapie anticancéreuse, thérapie à base d'anticorps, thérapie aux rétinoïdes ou thérapie hormonale dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude ; ou traitement par nitrosourées ou mitomycine C dans les 6 semaines précédant le traitement à l'étude ; ou un traitement avec des agents ciblés à petites molécules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant le traitement à l'étude, selon la période la plus longue.
14. Traitement actuel avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP3A4) et du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) et tout traitement par anticorps monoclonal (une période de sevrage d'au moins 3 demi-vies d'élimination de l'inhibiteur/de l'anticorps est requise).
15. Participation à une étude clinique thérapeutique dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude (pour les agents ciblés sur les petites molécules, cette période de non-participation est de 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) ou participation actuelle à d'autres procédures d'investigation.
16. Est enceinte, allaite ou envisage de devenir enceinte.
17. Le sujet ne doit pas être un membre du personnel du site d'étude directement impliqué dans l'essai clinique, ni un membre de la famille immédiate d'une personne directement impliquée.
18. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première exposition à l'intervention de l'étude. Remarque : les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

20. Critères pulmonaires :

• Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, sans toutefois s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex. embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, trouble pulmonaire obstructif chronique sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
• Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire, y compris la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjögren et la sarcoïdose, lorsqu'il est documenté ou suspecté d'implication pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans l'eCRF pour les participants inclus dans l'étude.
• Pneumonectomie antérieure (complète) 21. Autrement considéré comme inapproprié pour l'étude par l'enquêteur.