Badanie trastuzumabu deruxtecanu w wcześniej leczonym HER2

Kryteria włączenia:

1. Musi być kompetentny i być w stanie zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) ICF przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów specyficznych dla badania.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.

3. Patologicznie udokumentowany rak piersi, który:

   1. Jest nieresekcyjny lub daje przerzuty.
   2. Zawsze miał wynik HER2-IHC 0 i nigdy wcześniej nie miał wyniku HER2-dodatniego (IHC 3+ lub ISH+) ani HER2-niskiego (1+ lub 2+ ISH-) w wynikach wcześniejszych badań patologicznych, zgodnie z American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej) wytyczne ASCO-CAP).
   3. Jest dodatni lub ujemny pod względem HR zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP
   4. Jeśli HR-dodatni, był lub nie był leczony inhibitorem CDK4/6.
   5. Był leczony 1 lub 2 liniami terapii ogólnoustrojowej (która obejmuje standardową chemioterapię cytotoksyczną i (lub) koniugaty przeciwciało-lek [np. sacituzumab-gowitekan, datopotamab-deruxtekan lub inne]) w przypadku przerzutów. Jeżeli nawrót wystąpił w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii (neo)adjuwantowej, chemioterapia (neo)adjuwantowa będzie liczona jako 1 linia leczenia. Terapie hormonalne, hamowanie punktów kontrolnych układu odpornościowego bez chemioterapii ogólnoustrojowej i terapie celowane (np. olaparyb lub inne) nie liczą się jako linie chemioterapii cytotoksycznej ogólnoustrojowej i są nieograniczone przed rejestracją.
   6. Nigdy wcześniej nie był leczony terapią anty-HER2.
4. Udokumentowana progresja radiologiczna (w trakcie lub po ostatnim leczeniu).
5. Odpowiednia archiwalna próbka guza w wieku <3 lat dostępna do oceny statusu HER2 za pomocą IHC i testu ilościowego HS-HER2. Jeżeli tkanka archiwalna nie jest dostępna lub jest nieodpowiednia do oceny (np. odwapniona kość, badanie cytologiczne lub inne), przy włączeniu do badania wymagana jest nowo uzyskana biopsja z miejsca przerzutów (lub tkanki piersi, jeśli choroba jest miejscowo zaawansowana/nieoperacyjna jako jedyne miejsce zaawansowanej choroby).
6. Obecność co najmniej 1 zmiany mierzalnej na podstawie tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (mRECIST) wersja 1.1
7. ECOG PS 0 lub 1.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w ciągu 28 dni przed C1D1.

9. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed C1D1, zdefiniowana jako:

   • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (transfuzja płytek krwi nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową)
   • Poziom hemoglobiny ≥9,0 g/dL (niedozwolona jest transfuzja krwinek czerwonych w ciągu 1 tygodnia przed badaniem przesiewowym)
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mm3 (niedozwolone jest podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową)

10. Prawidłowa czynność nerek w ciągu 28 dni przed C1D1, zdefiniowana jako:

    - Klirens kreatyniny ≥30 ml/min, obliczony przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.

11. Odpowiednia czynność wątroby (Tabela 1) w ciągu 28 dni przed C1D1, zdefiniowana jako:

    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3×GGN (<5×GGN u uczestników z przerzutami do wątroby)
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <3 × GGN, jeśli na początku badania udokumentowano zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby

12. Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi w ciągu 28 dni przed C1D1, zdefiniowana jako:

    - Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN

13. Odpowiedni okres wymywania leczenia przed C1D1, zdefiniowany jako:

    • Poważny zabieg chirurgiczny, minimalny okres wymywania ≥ 4 tygodnie
    • Radioterapia, w tym paliatywna radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej, minimalny okres wymywania ≥ 4 tygodnie
    • Paliatywna radioterapia stereotaktyczna innych obszarów anatomicznych, w tym napromienianie całego mózgu, minimalny okres wymywania ≥ 2 tygodnie
    • Chemioterapia przeciwnowotworowa [immunoterapia (terapia nie oparta na przeciwciałach)], terapia hormonalna, terapia oparta na przeciwciałach lub terapia retinoidami, minimalny okres wymywania ≥ 3 tygodnie
    • Środki celowane i małe cząsteczki, minimalny okres wymywania ≥ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy
    • Bezkomórkowa i skoncentrowana terapia reinfuzyjna wodobrzusza (CART), przeciek otrzewnowy lub drenaż wysięku opłucnowego, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy, minimalny okres wymywania ≥2 tygodnie przed oceną przesiewową
14. Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które prowadzą stosunki seksualne z niesterylnym partnerem płci męskiej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty przesiewowej należy przedstawić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (test musi mieć czułość co najmniej 25 mIU/ml) oraz wykonać test ciążowy na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) w moczu przed badaniem. każde podanie T-DXd. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnej salpingektomii, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.
15. Pacjentki w wieku rozrodczym, aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą od momentu badania przesiewowego stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (osoby stosujące metody hormonalne muszą stosować wybraną formę antykoncepcji przez 3 miesiące przed badaniem). do udziału w badaniu) i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki T-DXd. Nie wszystkie metody antykoncepcji są wysoce skuteczne. Pacjentki muszą powstrzymać się od karmienia piersią w trakcie badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki T-DXd. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia.
16. Niesterylni mężczyźni, którzy współżyją seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce T-DXd. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez cały czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej stosowały przez cały ten okres co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jak opisano w Tabeli 3. Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka, zamrażania lub oddawania nasienia od momentu włączenia do badania, przez cały okres badania oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki T-DXd. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć konserwację nasienia.
17. Kobietom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od momentu włączenia do badania i przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Przez cały ten czas powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zachowanie komórek jajowych.

Kryteria wykluczenia:

1. Niekontrolowana lub znacząca choroba układu krążenia, w tym którakolwiek z poniższych:

   1. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
   2. Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa II–IV według New York Heart Association).
   3. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) do >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) w oparciu o średnią z 12-odprowadzeniowego badania przesiewowego EKG.
2. Czy u pacjenta występowała w przeszłości (niezakaźna) ILD/zapalenie płuc, które wymagało stosowania sterydów, ma obecnie ILD/zapalenie płuc lub w przypadku którego nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badania przesiewowego.

3. Ma ucisk na rdzeń kręgowy lub klinicznie aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowane jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami w celu opanowania powiązanych objawów.

   • Do badania można włączyć pacjentów z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu.
   • Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie dają już objawów i którzy nie wymagają leczenia kortykosteroidami, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyzdrowieli po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii całego mózgu a włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie.
4. W ciągu 3 lat wystąpiło wiele pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego raka skóry innego niż czerniak, choroby leczonej in situ lub raka drugiej piersi.
5. Ma w przeszłości ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego.
6. W przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
7. Ma niekontrolowaną infekcję wymagającą ciągłego podawania antybiotyków dożylnych, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
8. Nadużywanie substancji lub schorzenia, takie jak klinicznie istotne choroby serca lub płuc bądź schorzenia psychiczne, które w opinii Badacza zwiększałyby ryzyko bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócałyby jego udział w badaniu klinicznym lub ocenę badania klinicznego wyniki.
9. Czynniki społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogłyby zakłócać udział w badaniu lub jego kontynuację.
10. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) z wykrywalnym wiremią lub liczbą CD4 < 200 komórek na milimetr sześcienny lub aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg-dodatni) lub C (HCV-dodatni RNA).
11. Czy nieustąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤1 lub wartości początkowej. Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2. mogą się kwalifikować według uznania Sponsora-Badacza [np. neuropatia stopnia 2. wywołana chemioterapią, zmęczenie, resztkowe endokrynopatie powstałe w wyniku stosowania immunoterapii, takie jak niedoczynność/nadczynność tarczycy, cukrzyca typu 1, hiperglikemia, niewydolność nadnerczy, zapalenie nadnerczy, hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte)].
12. Radioterapia terapeutyczna lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed leczeniem objętym badaniem lub paliatywna radioterapia stereotaktyczna (inna niż napromienianie jamy brzusznej) w ciągu 2 tygodni przed leczeniem objętym badaniem.
13. Leczenie ogólnoustrojowe obejmujące terapię przeciwnowotworową, terapię opartą na przeciwciałach, terapię retinoidami lub terapię hormonalną w ciągu 3 tygodni przed leczeniem objętym badaniem; lub leczenie nitrozomocznikami lub mitomycyną C w ciągu 6 tygodni przed leczeniem objętym badaniem; lub leczenie środkami drobnocząsteczkowymi w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed leczeniem badanym, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
14. Aktualne leczenie silnymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP3A4) i polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) oraz leczenie dowolnymi przeciwciałami monoklonalnymi (wymagany jest okres wymywania wynoszący ≥3 okresy półtrwania inhibitora/przeciwciała w fazie eliminacji).
15. Udział w terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 3 tygodni przed leczeniem objętym badaniem (w przypadku środków nakierowanych na drobnocząsteczki ten okres nieuczestniczenia wynosi 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub bieżący udział w innych procedurach badawczych.
16. Jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę.
17. Uczestnikiem nie może być personel ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowany w badanie kliniczne ani członek najbliższej rodziny osoby bezpośrednio zaangażowanej w badanie.
18. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą ekspozycją na interwencję badawczą. Uwaga: Uczestnicy, jeśli zostali zapisani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki interwencji badawczej.

20. Kryteria płucne:

• Współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
• Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena i sarkoidoza, jeśli w czasie badania przesiewowego udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc. Wszystkie szczegółowe informacje na temat zaburzenia należy odnotować w eCRF uczestników biorących udział w badaniu.
• Wcześniejsza pneumonektomia (całkowita) 21. W przeciwnym razie Badacz uzna je za nieodpowiednie do badania.