Ensayo de trastuzumab deruxtecan en HER2 previamente tratado

Criterios de inclusión:

1. Debe ser competente y capaz de comprender, firmar y fechar un ICF aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.
2. Hombres o mujeres ≥18 años.

3. Cáncer de mama patológicamente documentado que:

   1. Es irresecable o metastásico.
   2. Siempre ha sido HER2-IHC 0 y nunca antes HER2 positivo (IHC 3+ o ISH+) o HER2 bajo (1+ o 2+ ISH-) en pruebas de patología previas según el Colegio de Patólogos Estadounidenses de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica ( Directrices ASCO-CAP).
   3. ¿Es HR positivo o HR negativo según las pautas de ASCO-CAP?
   4. Si HR positivo, ha sido tratado o no con un inhibidor de CDK4/6.
   5. Ha sido tratado con 1 o 2 líneas previas de terapia sistémica (que incluye quimioterapia citotóxica estándar y/o conjugados anticuerpo-fármaco [por ejemplo, sacituzumab-govitecan, datopotamab-deruxtecan u otros]) en un entorno metastásico. Si la recurrencia se produjo dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia (neo)adyuvante, la quimioterapia (neo)adyuvante contaría como 1 línea de terapia. Terapias endocrinas, inhibición de puntos de control inmunológico sin quimioterapia sistémica y terapias dirigidas (p. ej. olaparib u otros) no cuentan como líneas de quimioterapia citotóxica sistémica y son ilimitadas antes de la inscripción.
   6. Nunca fue tratado previamente con terapia anti-HER2.
4. Progresión radiológica documentada (durante o después del tratamiento más reciente).
5. Muestra de tumor de archivo adecuada <3 años disponible para evaluar el estado de HER2 mediante IHC y mediante ensayo cuantitativo HS-HER2. Si el tejido de archivo no está disponible o es inadecuado para la evaluación (p. ej. hueso descalcificado, citología u otros), al momento de la inscripción se requiere una biopsia recién obtenida de un sitio metastásico (o tejido mamario si la enfermedad es localmente avanzada/irresecable como único sitio de enfermedad avanzada).
6. Presencia de al menos 1 lesión medible basada en tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) según los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (mRECIST) versión 1.1
7. ECOG PS 0 o 1.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% dentro de los 28 días anteriores a C1D1.

9. Función adecuada de la médula ósea dentro de los 28 días anteriores a C1D1, definida como:

   • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (no se permite la transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección)
   • Nivel de hemoglobina ≥9,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a la evaluación de detección)
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3 (no se permite la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de la semana previa a la evaluación de detección)

10. Función renal adecuada dentro de los 28 días anteriores a C1D1, definida como:

    - Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

11. Función hepática adecuada (Tabla 1) dentro de los 28 días anteriores a C1D1, definida como:

    • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3×LSN (< 5×LSN en participantes con metástasis hepáticas)
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN si no hay metástasis hepáticas o <3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio.

12. Función de coagulación sanguínea adecuada dentro de los 28 días anteriores a C1D1, definida como:

    - Cociente internacional normalizado o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN

13. Período de lavado de tratamiento adecuado antes de C1D1, definido como:

    • Cirugía mayor, período mínimo de lavado ≥ 4 semanas
    • Radioterapia, incluida radioterapia estereotáxica paliativa en el pecho, período mínimo de lavado ≥ 4 semanas
    • Radioterapia estereotáxica paliativa a otras áreas anatómicas, incluida la radiación cerebral completa, período mínimo de lavado ≥ 2 semanas
    • Quimioterapia anticancerígena [inmunoterapia (terapia no basada en anticuerpos)], terapia hormonal, terapia basada en anticuerpos o terapia con retinoides, período mínimo de lavado ≥ 3 semanas
    • Agentes dirigidos y moléculas pequeñas, período de lavado mínimo ≥ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo
    • Terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART), derivación peritoneal o drenaje de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico, período mínimo de lavado ≥2 semanas antes de la evaluación de detección
14. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, se debe tener disponible un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) en la visita de selección y una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina antes de cada administración de T-DXd. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, sometidas a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
15. Las pacientes mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la evaluación (aquellas que usan métodos hormonales deben haber mantenido estable el método anticonceptivo elegido durante los 3 meses anteriores). para ingresar al estudio) y debe aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis de T-DXd. No todos los métodos anticonceptivos son muy eficaces. Las pacientes femeninas deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de T-DXd. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables.
16. Los pacientes varones no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar condón desde el cribado hasta 4 meses después de la dosis final de T-DXd. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si está en consonancia con el estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino también utilicen al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período, como se describe en la Tabla 3. Además, los pacientes varones deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento de la inscripción, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de T-DXd. Se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.
17. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la inscripción y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deberán abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   1. Historia de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.
   2. Historia de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association).
   3. Prolongación del intervalo QT (QTc) corregida a >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres) según el promedio del ECG de detección de 12 derivaciones.
2. Tiene antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando no se puede descartar una sospecha de EPI/neumonitis mediante imágenes en la selección.

3. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis en el sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides para controlar los síntomas asociados.

   • Se pueden incluir en el estudio sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas.
   • Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción al estudio.
4. Tiene múltiples neoplasias malignas primarias en un plazo de 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, enfermedad in situ tratada curativamente o cáncer de mama contralateral.
5. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los principios activos o a los ingredientes inactivos del medicamento.
6. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
7. Tiene una infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
8. Abuso de sustancias o afecciones médicas, como enfermedades cardíacas o pulmonares clínicamente significativas o afecciones psicológicas, que, en opinión del investigador, aumentarían el riesgo de seguridad para el sujeto o interferirían con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación del estudio clínico. resultados.
9. Factores sociales, familiares o geográficos que interferirían con la participación o el seguimiento del estudio.
10. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral detectable o recuento de CD4 <200 células por milímetro cúbico o infección activa por hepatitis B (HBsAg positivo) o C (ARN VHC positivo).
11. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤1 o al valor inicial. Los sujetos con toxicidades crónicas de Grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del Patrocinador-Investigador [p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de Grado 2, fatiga, endocrinopatías residuales por el uso de inmunoterapia como hipotiroidismo/hipertiroidismo, diabetes tipo 1, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal, adrenalitis, hipopigmentación de la piel (vitíligo)].
12. Radioterapia terapéutica o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio o radioterapia estereotáctica paliativa (que no sea radiación abdominal) dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
13. Tratamiento sistémico con terapia contra el cáncer, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio; o tratamiento con agentes dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas, o 5 vidas medias antes del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
14. Tratamiento actual con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP3A4) y del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) y cualquier tratamiento con anticuerpos monoclonales (se requiere un período de lavado de ≥3 vidas medias de eliminación del inhibidor/anticuerpo).
15. Participación en un estudio clínico terapéutico dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio (para agentes dirigidos a moléculas pequeñas, este período de no participación es de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo), o participación actual en otros procedimientos de investigación.
16. Está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada.
17. El sujeto no debe ser personal del sitio del estudio directamente involucrado en el ensayo clínico, ni un familiar directo de alguien directamente involucrado.
18. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera exposición a la intervención del estudio. Nota: Los participantes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

20. Criterios pulmonares:

• Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, trastorno pulmonar obstructivo crónico grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
• Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio, incluida la artritis reumatoide, la enfermedad de Sjogren y la sarcoidosis, cuando esté documentado o se sospeche de afectación pulmonar en el momento de la evaluación. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el eCRF de los participantes incluidos en el estudio.
• Neumonectomía previa (completa) 21. De lo contrario, el investigador lo considera inapropiado para el estudio.