Utprøving av Trastuzumab Deruxtecan i tidligere behandlet HER2

Inkluderingskriterier:

1. Må være kompetent og i stand til å forstå, signere og datere en Institutional Review Board (IRB) godkjent ICF før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer eller tester.
2. Menn eller kvinner ≥18 år.

3. Patologisk dokumentert brystkreft som:

   1. Er ikke-opererbar eller metastatisk.
   2. Har alltid vært HER2-IHC 0 og aldri tidligere HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) eller HER2-lav (1+, eller 2+ ISH-) på tidligere patologitesting ifølge American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( ASCO-CAP) retningslinjer.
   3. Er enten HR-positiv eller HR-negativ i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene
   4. Hvis HR-positiv, har eller ikke har blitt behandlet med en CDK4/6-hemmer.
   5. Har blitt behandlet med 1 eller 2 tidligere linjer med systemisk terapi (som inkluderer enten standard cytotoksisk kjemoterapi og/eller antistoff-legemiddelkonjugater [f.eks. sacituzumab-govitecan, datopotamab-deruxtecan, eller andre]) i metastatisk setting. Hvis tilbakefall oppstod innen 6 måneder etter siste dose av (neo)adjuvant kjemoterapi, vil (neo)adjuvant kjemoterapi telle som 1 behandlingslinje. Endokrine terapier, immunkontrollpunkthemming uten systemisk kjemoterapi og målrettede terapier (f.eks. olaparib eller andre) teller ikke som systemiske cytotoksiske kjemoterapilinjer og er ubegrenset før registrering.
   6. Ble aldri tidligere behandlet med anti-HER2-behandling.
4. Dokumentert radiologisk progresjon (under eller etter siste behandling).
5. Tilstrekkelig arkivsvulstprøve <3 år gammel tilgjengelig for vurdering av HER2-status ved IHC og ved HS-HER2 kvantitativ analyse. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig eller utilstrekkelig for vurdering (f.eks. avkalket bein, cytologi eller annet), kreves det en nyinnhentet biopsi fra et metastatisk sted (eller brystvev hvis lokalt avansert/uopererbar sykdom er det eneste stedet for avansert sykdom) ved påmelding.
6. Tilstedeværelse av minst 1 målbar lesjon basert på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) per modifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (mRECIST) versjon 1.1
7. ECOG PS 0 eller 1.
8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % innen 28 dager før C1D1.

9. Tilstrekkelig benmargsfunksjon innen 28 dager før C1D1, definert som:

   • Blodplateantall ≥100 000/mm3 (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering)
   • Hemoglobinnivå ≥9,0 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering)
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mm3 (administrasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering)

10. Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 28 dager før C1D1, definert som:

    - Kreatininclearance ≥30 mL/min, som beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-ligningen.

11. Tilstrekkelig leverfunksjon (tabell 1) innen 28 dager før C1D1, definert som:

    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN hos deltakere med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN hvis ingen levermetastaser eller <3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser ved baseline

12. Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon innen 28 dager før C1D1, definert som:

    - Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktivert delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

13. Adekvat behandlingsutvaskingsperiode før C1D1, definert som:

    • Større operasjon, minimum utvaskingsperiode ≥ 4 uker
    • Stråleterapi inkludert palliativ stereotaktisk strålebehandling mot brystet, minimum utvaskingsperiode ≥ 4 uker
    • Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inkludert helhjernestråling, minimum utvaskingsperiode ≥ 2 uker
    • Anti-kreft kjemoterapi [immunterapi (ikke-antistoffbasert terapi)], hormonbehandling, antistoffbasert terapi eller retinoidbehandling, minimum utvaskingsperiode ≥ 3 uker
    • Målrettede midler og små molekyler, minimum utvaskingsperiode ≥ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst
    • Cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART), peritoneal shunt eller drenering av pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon, minimum utvaskingsperiode ≥2 uker før screeningvurdering
14. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner. For kvinner i fertil alder må et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen må ha en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) være tilgjengelig ved screeningbesøket og urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administrering av T-DXd. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. gjennomgikk bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.
15. Kvinnelige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet (de som bruker hormonelle metoder må ha vært stabile på sin valgte prevensjonsform i 3 måneder før til studieinngang) og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 7 måneder etter siste dose av T-DXd. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. Kvinnelige pasienter må avstå fra å amme mens de er på studien og i 7 måneder etter siste dose av T-DXd. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable.
16. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom fra screening til 4 måneder etter siste dose av T-DXd. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable. Det anbefales sterkt for kvinnelige partnere til en mannlig pasient å også bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden, som beskrevet i tabell 3. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å bli far til et barn, eller fryse eller donere sæd fra registreringstidspunktet, gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose av T-DXd. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien.
17. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for registreringen og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen. De bør avstå fra å amme hele denne tiden. Bevaring av egg kan vurderes før innmelding i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.
   2. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV).
   3. Korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse til >470 ms (kvinner) eller >450 ms (hann) basert på gjennomsnittet av screening 12-avlednings-EKG.
2. Har en historie med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

3. Har ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller krever behandling med kortikosteroider for å kontrollere tilknyttede symptomer.

   • Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i studien.
   • Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med kortikosteroider kan inkluderes i studien dersom de er kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom avsluttet strålebehandling i hele hjernen og påmelding til studien.
4. Har flere primære maligniteter innen 3 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ sykdom eller kontralateral brystkreft.
5. Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet.
6. Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer.
7. Har en ukontrollert infeksjon som krever pågående IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
8. Rusmisbruk eller medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller lungesykdommer eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens mening vil øke sikkerhetsrisikoen for forsøkspersonen eller forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av den kliniske studien resultater.
9. Sosiale, familiære eller geografiske faktorer som kan forstyrre studiedeltakelse eller oppfølging.
10. Har kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon med påvisbar virusmengde eller CD4-tall < 200 celler per kubikkmillimeter eller aktiv hepatitt B (HBsAg positiv) eller C (HCV positiv RNA) infeksjon.
11. Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤1 eller baseline. Personer med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter sponsor-etterforskerens skjønn [f.eks grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati, tretthet, gjenværende endokrinopatier fra bruk av immunterapi som hypotyreose/hypertyreose, type 1 diabetes, hyperglykemi, binyrebarksykdom, binyrebetennelse, hudhypopigmentering (vitiligo)].
12. Terapeutisk strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker før studiebehandling eller palliativ stereotaktisk strålebehandling (annet enn abdominal stråling) innen 2 uker før studiebehandling.
13. Systemisk behandling med kreftbehandling, antistoffbasert terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling innen 3 uker før studiebehandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før studiebehandling; eller behandling med småmolekylære midler innen 2 uker, eller 5 halveringstider før studiebehandling, avhengig av hva som er lengst.
14. Gjeldende behandling med sterkt cytokrom P450 (CYP3A4) og organiske aniontransporterende polypeptid (OATP)-hemmere og eventuell monoklonal antistoffbehandling (utvaskingsperiode på ≥3 eliminasjonshalveringstider for inhibitoren/antistoffet er nødvendig).
15. Deltakelse i en terapeutisk klinisk studie innen 3 uker før studiebehandling (for småmolekylære midler er denne ikke-deltakelsesperioden 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst), eller nåværende deltakelse i andre undersøkelsesprosedyrer.
16. Er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid.
17. Forsøkspersonen må ikke være personell på studiestedet som er direkte involvert i den kliniske utprøvingen, eller et nært familiemedlem til noen direkte involvert.
18. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før første eksponering for studieintervensjon. Merk: Deltakere, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av studieintervensjonen.

20. Lungekriterier:

• Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.)
• Eventuelle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser, inkludert revmatoid artritt, Sjøgrens og sarkoidose, der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i eCRF for deltakere som er inkludert i studien.
• Tidligere pneumonektomi (fullstendig) 21. Ellers ansett som upassende for studien av etterforskeren.