Forsøg med Trastuzumab Deruxtecan i tidligere behandlet HER2

Inklusionskriterier:

1. Skal være kompetent og i stand til at forstå, underskrive og datere en Institutional Review Board (IRB) godkendt ICF før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.
2. Mænd eller kvinder ≥18 år.

3. Patologisk dokumenteret brystkræft, der:

   1. Er inoperabel eller metastaserende.
   2. Har altid været HER2-IHC 0 og aldrig tidligere HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) eller HER2-lav (1+ eller 2+ ISH-) på tidligere patologitest ifølge American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( ASCO-CAP) retningslinjer.
   3. Er enten HR-positiv eller HR-negativ ifølge ASCO-CAP retningslinjer
   4. Hvis HR-positiv, er eller ikke er blevet behandlet med en CDK4/6-hæmmer.
   5. Er blevet behandlet med 1 eller 2 tidligere linjer med systemisk terapi (som inkluderer enten standard cytotoksisk kemoterapi og/eller antistof-lægemiddelkonjugater [f.eks. sacituzumab-govitecan, datopotamab-deruxtecan eller andre]) i metastaserende omgivelser. Hvis recidiv opstod inden for 6 måneder efter den sidste dosis (neo)adjuverende kemoterapi, ville (neo)adjuverende kemoterapi tælle som 1 behandlingslinje. Endokrine terapier, hæmning af immuncheckpoint uden systemisk kemoterapi og målrettede terapier (f.eks. olaparib eller andre) tæller ikke som systemiske cytotoksiske kemoterapilinjer og er ubegrænsede før tilmelding.
   6. Blev aldrig tidligere behandlet med anti-HER2-terapi.
4. Dokumenteret radiologisk progression (under eller efter seneste behandling).
5. Tilstrækkelig arkivtumorprøve <3 år gammel tilgængelig til vurdering af HER2-status ved IHC og ved HS-HER2 kvantitativ assay. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt eller utilstrækkeligt til vurdering (f.eks. afkalket knogle, cytologi eller andet), er en nyligt opnået biopsi fra et metastatisk sted (eller brystvæv, hvis lokalt fremskreden/ikke-opererbar sygdom som det eneste sted for fremskreden sygdom) påkrævet ved tilmelding.
6. Tilstedeværelse af mindst 1 målbar læsion baseret på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) pr. modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (mRECIST) version 1.1
7. ECOG PS 0 eller 1.
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inden for 28 dage før C1D1.

9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion inden for 28 dage før C1D1, defineret som:

   • Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering)
   • Hæmoglobinniveau ≥9,0 g/dL (transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering)
   • Absolut neutrofiltal ≥1500/mm3 (administration af granulocytkolonistimulerende faktor er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering)

10. Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 28 dage før C1D1, defineret som:

    - Kreatininclearance ≥30 mL/min, som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.

11. Tilstrækkelig leverfunktion (tabel 1) inden for 28 dage før C1D1, defineret som:

    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN hos deltagere med levermetastaser)
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN hvis ingen levermetastaser eller <3 × ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline

12. Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion inden for 28 dage før C1D1, defineret som:

    - International normaliseret ratio eller protrombintid og enten partiel tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

13. Tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før C1D1, defineret som:

    • Større operation, minimum udvaskningsperiode ≥ 4 uger
    • Stråleterapi inklusive palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystet, minimum udvaskningsperiode ≥ 4 uger
    • Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inklusive helhjernestråling, minimum udvaskningsperiode ≥ 2 uger
    • Anti-cancer kemoterapi [immunterapi (ikke-antistofbaseret terapi)], hormonbehandling, antistofbaseret terapi eller retinoidbehandling, minimum udvaskningsperiode ≥ 3 uger
    • Målrettede midler og små molekyler, minimum udvaskningsperiode ≥ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
    • Cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART), peritoneal shunt eller dræning af pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, minimum udvaskningsperiode ≥2 uger før screeningsvurdering
14. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) være tilgængelig ved screeningsbesøget og urin beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administration af T-DXd. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
15. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet (de, der bruger hormonelle metoder, skal have været stabile på deres valgte præventionsform i 3 måneder før til studieoptagelse) og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter den sidste dosis af T-DXd. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Kvindelige patienter skal afholde sig fra at amme under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af T-DXd. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable.
16. Ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis af T-DXd. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode, som beskrevet i tabel 3. Derudover bør mandlige patienter afholde sig fra at blive far til et barn, eller at fryse eller donere sæd fra tidspunktet for tilmelding, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af T-DXd. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
17. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra tidspunktet for tilmeldingen og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et af følgende:

   1. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
   2. Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II til IV).
   3. Korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til >470 ms (hun) eller >450 ms (mand) baseret på gennemsnittet af screening af 12-aflednings-EKG.
2. Har en historie med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

3. Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider for at kontrollere associerede symptomer.

   • Forsøgspersoner med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen.
   • Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling og tilmelding til studiet.
4. Har flere primære maligniteter inden for 3 år, bortset fra tilstrækkeligt resekeret non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ sygdom eller kontralateral brystkræft.
5. Har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet.
6. Har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
7. Har en ukontrolleret infektion, der kræver igangværende IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
8. Stofmisbrug eller medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller lungesygdomme eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens opfattelse ville øge sikkerhedsrisikoen for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af den kliniske undersøgelse resultater.
9. Sociale, familiære eller geografiske faktorer, der ville forstyrre studiedeltagelse eller opfølgning.
10. Har kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion med påviselig viral belastning eller CD4-tal < 200 celler pr. kubikmillimeter eller aktiv hepatitis B (HBsAg positiv) eller C (HCV positiv RNA) infektion.
11. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (bortset fra alopeci), der endnu ikke er forsvundet til grad ≤1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter sponsor-undersøgerens skøn [f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati, træthed, resterende endokrinopatier fra brug af immunterapi såsom hypothyroidisme/hyperthyroidisme, type 1 diabetes, hyperglykæmi, binyresygdomme, binyrebetændelse, hudhypopigmentering (vitiligo)].
12. Terapeutisk strålebehandling eller større operation inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling eller palliativ stereotaktisk strålebehandling (bortset fra abdominal stråling) inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling.
13. Systemisk behandling med anticancerterapi, antistofbaseret terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling inden for 3 uger før undersøgelsesbehandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før undersøgelsesbehandling; eller behandling med små molekyler målrettede midler inden for 2 uger eller 5 halveringstider før undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er længst.
14. Nuværende behandling med stærkt cytokrom P450 (CYP3A4) og organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) hæmmere og enhver monoklonal antistofbehandling (udvaskningsperiode på ≥3 eliminationshalveringstider for hæmmeren/antistoffet er påkrævet).
15. Deltagelse i et terapeutisk klinisk studie inden for 3 uger før undersøgelsesbehandling (for små molekyler målrettede midler er denne ikke-deltagelsesperiode 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst), eller aktuel deltagelse i andre undersøgelsesprocedurer.
16. Er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid.
17. Forsøgspersonen må ikke være personale, der er direkte involveret i det kliniske forsøg, eller et umiddelbar familiemedlem til en direkte involveret person.
18. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første eksponering for undersøgelsesintervention. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

20. Lungekriterier:

• Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungelidelse, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
• Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser, herunder leddegigt, Sjogrens og sarkoidose, hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for deltagere, der er inkluderet i undersøgelsen.
• Tidligere pneumonektomi (komplet) 21. I øvrigt anses for upassende for undersøgelsen af ​​efterforskeren.