Försök med Trastuzumab Deruxtecan i tidigare behandlad HER2

Inklusionskriterier:

1. Måste vara kompetent och kunna förstå, underteckna och datera en Institutional Review Board (IRB) godkänd ICF innan några studiespecifika procedurer eller tester utförs.
2. Män eller kvinnor ≥18 år.

3. Patologiskt dokumenterad bröstcancer som:

   1. Är inoperabel eller metastaserande.
   2. Har alltid varit HER2-IHC 0 och aldrig tidigare HER2-positiv (IHC 3+ eller ISH+) eller HER2-låg (1+, eller 2+ ISH-) vid tidigare patologiska tester enligt American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( ASCO-CAP) riktlinjer.
   3. Är antingen HR-positiv eller HR-negativ enligt ASCO-CAP-riktlinjer
   4. Om HR-positiv, har eller inte har behandlats med en CDK4/6-hämmare.
   5. Har behandlats med 1 eller 2 tidigare rader av systemisk terapi (som inkluderar antingen standard cytotoxisk kemoterapi och/eller antikroppsläkemedelskonjugat [t.ex. sacituzumab-govitekan, datopotamab-deruxtecan, eller andra]) i metastaserande miljö. Om återfall inträffade inom 6 månader efter den sista dosen av (neo)adjuvant kemoterapi, skulle (neo)adjuvant kemoterapi räknas som 1 behandlingslinje. Endokrina terapier, immunkontrollpunktshämning utan systemisk kemoterapi och riktade terapier (t.ex. olaparib eller andra) räknas inte som systemiska cytotoxiska kemoterapilinjer och är obegränsade före registreringen.
   6. Har aldrig tidigare behandlats med anti-HER2-terapi.
4. Dokumenterad radiologisk progression (under eller efter senaste behandlingen).
5. Adekvat arkivtumörprov <3 år gammalt tillgängligt för bedömning av HER2-status med IHC och med HS-HER2 kvantitativ analys. Om arkivvävnad inte är tillgänglig eller otillräcklig för bedömning (t.ex. avkalkat ben, cytologi eller annat), krävs en nyligen erhållen biopsi från ett metastaserande ställe (eller bröstvävnad om lokalt avancerad/oopererbar sjukdom som det enda stället för avancerad sjukdom) vid inskrivningen.
6. Förekomst av minst 1 mätbar lesion baserad på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) per modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) version 1.1
7. ECOG PS 0 eller 1.
8. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inom 28 dagar före C1D1.

9. Tillräcklig benmärgsfunktion inom 28 dagar före C1D1, definierad som:

   • Trombocytantal ≥100 000/mm3 (trombocyttransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning)
   • Hemoglobinnivå ≥9,0 g/dL (transfusion av röda blodkroppar är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning)
   • Absolut neutrofilantal ≥1500/mm3 (administrering av granulocytkolonistimulerande faktor är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning)

10. Tillräcklig njurfunktion inom 28 dagar före C1D1, definierad som:

    - Kreatininclearance ≥30 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.

11. Adekvat leverfunktion (tabell 1) inom 28 dagar före C1D1, definierad som:

    • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN hos deltagare med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN om inga levermetastaser eller <3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser vid baslinjen

12. Tillräcklig blodkoaguleringsfunktion inom 28 dagar före C1D1, definierad som:

    - Internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid och antingen partiell tromboplastin eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

13. Adekvat behandlingsuttvättningsperiod före C1D1, definierad som:

    • Stor operation, minsta tvättperiod ≥ 4 veckor
    • Strålbehandling inklusive palliativ stereotaktisk strålbehandling mot bröstet, minsta tvättperiod ≥ 4 veckor
    • Palliativ stereotaktisk strålbehandling till andra anatomiska områden inklusive strålning från hela hjärnan, minsta tvättperiod ≥ 2 veckor
    • Anti-cancer kemoterapi [immunterapi (icke-antikroppsbaserad terapi)], hormonell terapi, antikroppsbaserad terapi eller retinoidbehandling, minsta tvättperiod ≥ 3 veckor
    • Målinriktade medel och små molekyler, minsta tvättningsperiod ≥ 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre
    • Cellfri och koncentrerad ascites reinfusionsterapi (CART), peritoneal shunt eller dränering av pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning, minsta uttvättningsperiod ≥2 veckor före screeningbedömning
14. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner. För fertila kvinnor måste ett negativt resultat för serumgraviditetstest (testet måste ha en känslighet på minst 25 mIU/ml) finnas tillgängligt vid screeningbesöket och urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest före varje administrering av T-DXd. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. genomgick bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
15. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening (de som använder hormonella metoder måste ha varit stabila på sin valda preventivmetod i 3 månader innan till studieinträde) och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 7 månader efter den sista dosen av T-DXd. Alla preventivmetoder är inte särskilt effektiva. Kvinnliga patienter måste avstå från att amma under studien och i 7 månader efter den sista dosen av T-DXd. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla.
16. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom från screening till 4 månader efter den sista dosen av T-DXd. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla. Det rekommenderas starkt för de kvinnliga partnerna till en manlig patient att också använda minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period, som beskrivs i Tabell 3. Dessutom bör manliga patienter avstå från att bli far till barn, eller frysa eller donera spermier från tidpunkten för registreringen, under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av T-DXd. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.
17. Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för inskrivningen och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.

Uteslutningskriterier:

1. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

   1. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
   2. Historik av symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV).
   3. Korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning till >470 ms (honor) eller >450 ms (man) baserat på genomsnittet av screening 12-avlednings-EKG.
2. Har en historia av (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.

3. Har ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider för att kontrollera associerade symtom.

   • Försökspersoner med kliniskt inaktiva hjärnmetastaser kan inkluderas i studien.
   • Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver behandling med kortikosteroider kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från strålbehandlingens akuta toxiska effekt. Minst 2 veckor måste ha förflutit mellan slutet av strålbehandlingen i hela hjärnan och studieregistreringen.
4. Har flera primära maligniteter inom 3 år, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ-sjukdom eller kontralateral bröstcancer.
5. Har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten.
6. Har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
7. Har en okontrollerad infektion som kräver pågående IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
8. Missbruk eller medicinska tillstånd såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller lungsjukdomar eller psykologiska tillstånd, som enligt utredaren skulle öka säkerhetsrisken för försökspersonen eller störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av den kliniska studien resultat.
9. Sociala, familjära eller geografiska faktorer som skulle störa studiedeltagande eller uppföljning.
10. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion med detekterbar virusmängd eller CD4-antal < 200 celler per kubikmillimeter eller aktiv hepatit B-infektion (HBsAg-positiv) eller C-infektion (HCV-positiv RNA).
11. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤1 eller baslinje. Försökspersoner med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt sponsor-utredarens bedömning [t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati, trötthet, kvarvarande endokrinopatier från användning av immunterapi såsom hypotyreos/hypertyreos, typ 1-diabetes, hyperglykemi, binjurebark binjureinflammation, hudhypopigmentering (vitiligo)].
12. Terapeutisk strålbehandling eller större operation inom 4 veckor före studiebehandling eller palliativ stereotaktisk strålbehandling (annan än bukstrålning) inom 2 veckor före studiebehandling.
13. Systemisk behandling med anticancerterapi, antikroppsbaserad terapi, retinoidbehandling eller hormonbehandling inom 3 veckor före studiebehandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före studiebehandling; eller behandling med småmolekylära medel inom 2 veckor, eller 5 halveringstider före studiebehandlingen, beroende på vilket som är längre.
14. Nuvarande behandling med starkt cytokrom P450 (CYP3A4) och organiska anjontransporterande polypeptidhämmare (OATP) och eventuell monoklonal antikroppsbehandling (uttvättningsperiod på ≥3 eliminationshalveringstider för hämmaren/antikroppen krävs).
15. Deltagande i en terapeutisk klinisk studie inom 3 veckor före studiebehandlingen (för småmolekylära medel är denna icke-deltagandeperiod 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre), eller aktuellt deltagande i andra undersökningsförfaranden.
16. Är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid.
17. Försökspersonen får inte vara personal som är direkt involverad i den kliniska prövningen eller en närmaste familjemedlem till någon som är direkt involverad.
18. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner anses inte försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första exponeringen för studieintervention. Obs: Deltagarna, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

20. Lungkriterier:

• Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (t. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.)
• Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar, inklusive reumatoid artrit, Sjögrens och sarkoidos, där det finns dokumenterat, eller misstanke om lungpåverkan vid tidpunkten för screening. Fullständiga detaljer om störningen bör registreras i eCRF för deltagare som ingår i studien.
• Tidigare pneumonektomi (fullständig) 21. I övrigt anses utredaren vara olämplig för studien.