A trastuzumab deruxtecan kísérlete korábban kezelt HER2-ben

Bevételi kritériumok:

1. Képesnek kell lennie az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott ICF megértésére, aláírására és dátumozására, mielőtt bármilyen vizsgálatra vonatkozó eljárást vagy tesztet végrehajtana.
2. 18 év feletti férfiak vagy nők.

3. Patológiailag dokumentált emlőrák, amely:

   1. Nem reszekálható vagy metasztatikus.
   2. Mindig is HER2-IHC 0 volt, és korábban soha nem volt HER2-pozitív (IHC 3+ vagy ISH+) vagy HER2-alacsony (1+ vagy 2+ ISH-) a korábbi patológiai vizsgálatok során az American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists szerint ( ASCO-CAP) irányelvei.
   3. Az ASCO-CAP irányelvei szerint HR-pozitív vagy HR-negatív
   4. Ha HR-pozitív, kezelték vagy nem kezelték CDK4/6 gátlóval.
   5. 1 vagy 2 korábbi szisztémás terápiával kezelték (amely vagy standard citotoxikus kemoterápiát és/vagy antitest-gyógyszer konjugátumokat [pl. sacituzumab-govitecan, datopotab-deruxtecan vagy mások] tartalmaz) metasztatikus környezetben. Ha a kiújulás a (neo)adjuváns kemoterápia utolsó adagját követő 6 hónapon belül jelentkezik, a (neo)adjuváns kemoterápia 1 terápiasornak számít. Endokrin terápiák, immunkontroll-gátlás szisztémás kemoterápia nélkül és célzott terápiák (pl. olaparib vagy mások) nem számítanak szisztémás citotoxikus kemoterápiás vonalnak, és a felvétel előtt korlátlanok.
   6. Korábban soha nem kezelték anti-HER2 terápiával.
4. Dokumentált radiológiai progresszió (a legutóbbi kezelés alatt vagy után).
5. Megfelelő, 3 évesnél fiatalabb archivált tumorminta áll rendelkezésre a HER2 állapot IHC-vel és HS-HER2 kvantitatív assay-vel történő értékeléséhez. Ha az archív szövet nem áll rendelkezésre, vagy nem megfelelő az értékeléshez (pl. dekalcifikált csont, citológia vagy egyéb), újonnan vett biopszia áttétes helyről (vagy emlőszövetről, ha lokálisan előrehaladott/nem reszekálható betegség az előrehaladott betegség egyetlen helye) szükséges a felvételkor.
6. Legalább 1 mérhető elváltozás jelenléte számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján a szilárd daganatok (mRECIST) 1.1-es verziójának módosított válaszértékelési kritériumai alapján
7. ECOG PS 0 vagy 1.
8. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a C1D1 előtti 28 napon belül.

9. Megfelelő csontvelő-funkció a C1D1 előtti 28 napon belül, a következőképpen definiálva:

   • Thrombocytaszám ≥100 000/mm3 (A vérlemezke transzfúzió nem megengedett a szűrés előtti 1 héten belül)
   • Hemoglobinszint ≥9,0 g/dl (a vörösvérsejt-transzfúzió nem megengedett a szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül)
   • Abszolút neutrofilszám ≥1500/mm3 (a granulocita telep-stimuláló faktor beadása a szűrés előtti 1 héten belül nem megengedett)

10. Megfelelő veseműködés a C1D1 előtti 28 napon belül, a következőképpen definiálva:

    - Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva.

11. Megfelelő májfunkció (1. táblázat) a C1D1 előtti 28 napon belül, a következőképpen definiálva:

    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN (< 5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)
    • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy <3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében a kiinduláskor

12. Megfelelő véralvadási funkció a C1D1 előtti 28 napon belül, a következőképpen definiálva:

    - Nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő és parciális tromboplasztin vagy aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 × ULN

13. Megfelelő kezelési kiürülési időszak a C1D1 előtt, a következőképpen definiálva:

    • Nagy műtét, minimális kiürülési időszak ≥ 4 hét
    • Sugárterápia, beleértve a palliatív sztereotaxiás mellkasi sugárterápiát, minimális kiürülési időszak ≥ 4 hét
    • Palliatív sztereotaxiás sugárterápia más anatómiai területeken, beleértve a teljes agy besugárzását, minimális kiürülési időszak ≥ 2 hét
    • Rákellenes kemoterápia [immunterápia (nem antitest alapú terápia)], hormonterápia, antitest alapú terápia vagy retinoid terápia, minimális kiürülési idő ≥ 3 hét
    • Célzott szerek és kis molekulák, minimális kimosódási időszak ≥ 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb
    • Sejtmentes és koncentrált ascites reinfúziós terápia (CART), peritoneális shunt vagy pleurális folyadékgyülem, ascites vagy pericardialis folyadékgyülem, minimális kiürülési időszak ≥2 hét a szűrés értékelése előtt
14. Bizonyíték a posztmenopauzális állapotra vagy negatív szérum terhességi tesztre olyan fogamzóképes nőknél, akik nem sterilizált férfi partnerrel élnek szexuális életet. Fogamzóképes nők esetében a szérum terhességi teszt negatív eredményének (a teszt érzékenységének legalább 25 mIU/ml-nek kell lennie) rendelkezésre kell állnia a szűrőviziten és a vizelet béta-humán koriongonadotropin (β-HCG) terhességi tesztjének a vizsgálat előtt. a T-DXd minden egyes adagolása. Fogamzóképes korú nőknek azokat tekintjük, akik nem műtétileg sterilek (pl. kétoldali salpingectomián, bilaterális peteeltávolításon vagy teljes méheltávolításon esett át) vagy menopauza után. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül.
15. A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőbetegeknek a szűrés időpontjától kezdve legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (a hormonális módszert alkalmazóknak 3 hónapig stabilnak kell lenniük a választott fogamzásgátlási módban vizsgálatba való belépéshez), és bele kell egyeznie az ilyen óvintézkedések alkalmazásába a T-DXd utolsó adagját követően 7 hónapig. Nem minden fogamzásgátlási módszer nagyon hatékony. A női betegeknek tartózkodniuk kell a szoptatástól a vizsgálat alatt és a T-DXd utolsó adagját követő 7 hónapig. A teljes heteroszexuális absztinencia a vizsgálat idejére és a gyógyszerkiürülési időszakra elfogadható fogamzásgátló módszer, ha az összhangban van a beteg szokásos életmódjával (figyelembe kell venni a klinikai vizsgálat időtartamát); az időszakos vagy alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer azonban nem elfogadható.
16. Azoknak a nem sterilizált férfi betegeknek, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes női partnerrel, óvszert kell használniuk a szűréstől a T-DXd utolsó adagját követő 4 hónapig. A teljes heteroszexuális absztinencia a vizsgálat idejére és a gyógyszerkiürülési időszakra elfogadható fogamzásgátló módszer, ha az összhangban van a beteg szokásos életmódjával (figyelembe kell venni a klinikai vizsgálat időtartamát); az időszakos vagy alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer azonban nem elfogadható. Erősen ajánlott egy férfibeteg női partnereinek, hogy ezen időszak alatt legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a 3. táblázatban leírtak szerint. Ezen túlmenően, a férfi betegeknek tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől, illetve a spermiumok lefagyasztásától vagy adományozásától a felvételtől kezdve, a vizsgálat teljes ideje alatt, valamint az utolsó T-DXd adag beadása után 4 hónapig. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt.
17. A női alanyok nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a beiratkozástól és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig. Ez idő alatt tartózkodniuk kell a szoptatástól. A petesejtek megőrzése megfontolható a vizsgálatba való felvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Szívinfarktus a kórelőzményben a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
   2. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség anamnézisében (New York Heart Association II–IV. osztály).
   3. Korrigált QT-intervallum (QTc) meghosszabbítása >470 ms-ra (nők) vagy >450 ms-ra (férfiaknál), a 12. szűrési elvezetéses EKG átlaga alapján.
2. Korábban szerepel (nem fertőző) ILD/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, jelenleg ILD/tüdőgyulladása van, vagy ha az ILD/tüdőgyulladás gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással.

3. Gerincvelő-kompresszióval vagy klinikailag aktív központi idegrendszeri áttétekkel rendelkezik, amelyeket kezeletlennek és tünetinek definiálnak, vagy kortikoszteroid terápiát igényel a kapcsolódó tünetek csökkentése érdekében.

   • Klinikailag inaktív agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is bevonhatók a vizsgálatba.
   • A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező személyek, amelyek már nem tünetmentesek, és akik nem igényelnek kortikoszteroid kezelést, bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából. Legalább 2 hétnek el kell telnie a teljes agy sugárkezelésének vége és a vizsgálatba való felvétel között.
4. Több elsődleges rosszindulatú daganata van 3 éven belül, kivéve a megfelelően kimetszett, nem melanómás bőrrákot, a gyógyítóan kezelt in situ betegséget vagy az ellenoldali emlőrákot.
5. Súlyos túlérzékenységi reakciói fordultak elő a gyógyszerkészítményben lévő hatóanyagokkal vagy inaktív összetevőkkel szemben.
6. Korábban más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő.
7. Ellenőrizetlen fertőzése van, amely folyamatos IV antibiotikumokat, vírusellenes vagy gombaellenes szereket igényel.
8. A szerrel való visszaélés vagy olyan egészségügyi állapotok, mint például klinikailag jelentős szív- vagy tüdőbetegségek vagy pszichológiai állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelnék a vizsgálati alany biztonsági kockázatát, vagy akadályoznák a vizsgálati alany részvételét a klinikai vizsgálatban vagy a klinikai vizsgálat értékelésében eredményeket.
9. Társadalmi, családi vagy földrajzi tényezők, amelyek zavarják a tanulmányban való részvételt vagy a nyomon követést.
10. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, kimutatható vírusterheléssel vagy CD4-számmal < 200 sejt/köbmilliméter, vagy aktív hepatitis B (HBsAg pozitív) vagy C (HCV pozitív RNS) fertőzés.
11. Korábbi rákellenes terápia során fel nem oldott toxicitása van, amely toxicitásként definiálható (az alopecia kivételével), amely még nem szűnt meg ≤1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre. A krónikus 2-es fokozatú toxicitásban szenvedő alanyok a szponzor-vizsgáló döntése alapján jogosultak lehetnek [pl. 2. fokozatú kemoterápia által kiváltott neuropátia, fáradtság, immunterápia alkalmazásából eredő reziduális endokrinbetegségek, mint például hypothyreosis/hyperthyreosis, 1-es típusú cukorbetegség, hiperglikémia, mellékvese-betegség mellékvese gyulladás, bőrhipopigmentáció (vitiligo)].
12. Terápiás sugárterápia vagy nagy műtét a vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül, vagy palliatív sztereotaxiás sugárterápia (a hasi besugárzástól eltérő) a vizsgálati kezelés előtti 2 héten belül.
13. Szisztémás kezelés rákellenes terápiával, antitest alapú terápiával, retinoid terápiával vagy hormonterápiával a vizsgálati kezelés előtt 3 héten belül; vagy nitrozoureákkal vagy mitomicin C-vel végzett kezelés a vizsgálati kezelés előtt 6 héten belül; vagy kis molekulájú célzott szerekkel történő kezelés 2 héten belül, vagy 5 felezési idő a vizsgálati kezelés előtt, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
14. Jelenlegi kezelés erős citokróm P450 (CYP3A4) és szerves anion szállító polipeptid (OATP) gátlókkal és bármilyen monoklonális antitest kezelés (az inhibitor/antitest ≥ 3 eliminációs felezési idejével kimosási periódus szükséges).
15. Részvétel terápiás klinikai vizsgálatban a vizsgálati kezelés előtti 3 héten belül (kis molekulájú célzott szerek esetében ez a részvétel nélküli időszak 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb), vagy jelenlegi részvétel egyéb vizsgálati eljárásokban.
16. Terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez.
17. Az alany nem lehet a vizsgálati helyszín személyzete, aki közvetlenül részt vesz a klinikai vizsgálatban, vagy a közvetlenül érintett személy közvetlen családtagja.
18. Élő, legyengített vakcina (az mRNS és a replikáció hiányos adenovírus vakcinák nem minősülnek legyengített élő vakcinának) a vizsgálati beavatkozás első expozícióját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A résztvevők, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 30 napig.

20. Tüdőkritériumok:

• Tüdőspecifikus, párhuzamosan jelentkező, klinikailag jelentős betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.)
• Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség, ideértve a rheumatoid arthritist, a Sjogren-kórt és a szarkoidózist, ha a szűrés időpontjában dokumentált vagy gyanús tüdőérintettség. A rendellenesség teljes részletét rögzíteni kell az eCRF-ben azon résztvevők esetében, akik részt vesznek a vizsgálatban.
• Korábbi pneumonectomia (teljes) 21. Egyébként a vizsgáló nem tartotta megfelelőnek a vizsgálathoz.