Ensaio de Trastuzumab Deruxtecan em HER2 previamente tratado

Critérios de inclusão:

1. Deve ser competente e capaz de compreender, assinar e datar um TCLE aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes da execução de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.
2. Homens ou mulheres ≥18 anos.

3. Câncer de mama patologicamente documentado que:

   1. É irressecável ou metastático.
   2. Sempre foi HER2-IHC 0 e nunca anteriormente HER2-positivo (IHC 3+ ou ISH+) ou HER2-baixo (1+ ou 2+ ISH-) em testes de patologia anteriores de acordo com a American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( diretrizes ASCO-CAP).
   3. É RH positivo ou RH negativo de acordo com as diretrizes ASCO-CAP
   4. Se HR positivo, foi ou não tratado com um inibidor de CDK4/6.
   5. Foi tratado com 1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica (que inclui quimioterapia citotóxica padrão e/ou conjugados anticorpo-medicamento [por exemplo, sacituzumabe-govitecano, datopotamabe-deruxtecano ou outros]) no cenário metastático. Se a recorrência ocorresse dentro de 6 meses após a última dose de quimioterapia (neo)adjuvante, a quimioterapia (neo)adjuvante contaria como 1 linha de terapia. Terapias endócrinas, inibição de pontos de controle imunológico sem quimioterapia sistêmica e terapias direcionadas (por exemplo, olaparibe ou outros) não contam como linhas de quimioterapia citotóxica sistêmica e são ilimitadas antes da inscrição.
   6. Nunca foi tratado anteriormente com terapia anti-HER2.
4. Progressão radiológica documentada (durante ou após o tratamento mais recente).
5. Amostra de tumor de arquivo adequada com <3 anos de idade disponível para avaliação do status de HER2 por IHC e por ensaio quantitativo HS-HER2. Se o tecido de arquivo não estiver disponível ou for inadequado para avaliação (por ex. osso descalcificado, citologia ou outro), uma biópsia recém-obtida de um local metastático (ou tecido mamário se doença localmente avançada/irressecável como o único local de doença avançada) é necessária no momento da inscrição.
6. Presença de pelo menos 1 lesão mensurável com base em tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos modificados (mRECIST) versão 1.1
7. ECOG PS 0 ou 1.
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% nos 28 dias anteriores ao C1D1.

9. Função adequada da medula óssea dentro de 28 dias antes de C1D1, definida como:

   • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem)
   • Nível de hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem)
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3 (a administração de fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem)

10. Função renal adequada dentro de 28 dias antes de C1D1, definida como:

    - Clearance de creatinina ≥30 mL/min, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault.

11. Função hepática adequada (Tabela 1) nos 28 dias anteriores a C1D1, definida como:

    • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN em participantes com metástases hepáticas)
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN se não houver metástases hepáticas ou <3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo

12. Função de coagulação sanguínea adequada dentro de 28 dias antes de C1D1, definida como:

    - Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN

13. Período de eliminação adequado do tratamento antes de C1D1, definido como:

    • Cirurgia de grande porte, período mínimo de washout ≥ 4 semanas
    • Radioterapia incluindo radioterapia estereotáxica paliativa no tórax, período mínimo de washout ≥ 4 semanas
    • Radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas anatômicas, incluindo radiação cerebral total, período mínimo de washout ≥ 2 semanas
    • Quimioterapia anticâncer [imunoterapia (terapia não baseada em anticorpos)], terapia hormonal, terapia baseada em anticorpos ou terapia com retinóides, período mínimo de eliminação ≥ 3 semanas
    • Agentes direcionados e moléculas pequenas, período mínimo de eliminação ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
    • Terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART), shunt peritoneal ou drenagem de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico, período mínimo de washout ≥2 semanas antes da avaliação de triagem
14. Evidência de estado pós-menopausa ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para teste de gravidez sérico (o teste deve ter uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL) deve estar disponível na consulta de triagem e teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na urina antes de cada administração de T-DXd. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, foram submetidas a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa.
15. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem (aquelas que usam métodos hormonais devem ter permanecido estáveis ​​com a forma contraceptiva escolhida por 3 meses antes antes da entrada no estudo) e deve concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose de T-DXd. Nem todos os métodos contraceptivos são altamente eficazes. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de amamentar durante o estudo e por 7 meses após a última dose de T-DXd. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis.
16. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo desde a triagem até 4 meses após a dose final de T-DXd. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis. É fortemente recomendado que as parceiras de um paciente do sexo masculino também utilizem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período, conforme descrito na Tabela 3. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem evitar ter filhos, congelar ou doar esperma desde o momento da inscrição, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose de T-DXd. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
17. As mulheres não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da inscrição e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. Eles devem evitar amamentar durante esse período. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.

Critérios de exclusão:

1. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição.
   2. História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association).
   3. Prolongamento corrigido do intervalo QT (QTc) para >470 ms (mulheres) ou >450 ms (homens) com base na média do ECG de triagem de 12 derivações.
2. Tem histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

3. Apresenta compressão da medula espinhal ou metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que necessitam de terapia com corticosteróides para controlar os sintomas associados.

   • Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo.
   • Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com corticosteróides podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Deve ter decorrido um mínimo de 2 semanas entre o final da radioterapia cerebral total e a inscrição no estudo.
4. Tem múltiplas malignidades primárias dentro de 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente ou câncer de mama contralateral.
5. Tem histórico de reações graves de hipersensibilidade às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do medicamento.
6. Tem histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
7. Tem uma infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos contínuos.
8. Abuso de substâncias ou condições médicas, como doenças cardíacas ou pulmonares clinicamente significativas ou condições psicológicas, que, na opinião do Investigador, aumentariam o risco de segurança para o sujeito ou interfeririam na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação do estudo clínico resultados.
9. Fatores sociais, familiares ou geográficos que possam interferir na participação ou acompanhamento do estudo.
10. Tem história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral detectável ou contagem de CD4 <200 células por milímetro cúbico ou infecção ativa por hepatite B (HBsAg positivo) ou C (RNA positivo para HCV).
11. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de Grau 2 podem ser elegíveis a critério do Patrocinador-Investigador [por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2, fadiga, endocrinopatias residuais do uso de imunoterapia, como hipotireoidismo/hipertireoidismo, diabetes tipo 1, hiperglicemia, insuficiência adrenal, adrenalite, hipopigmentação da pele (vitiligo)].
12. Radioterapia terapêutica ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo ou radioterapia estereotáxica paliativa (exceto radiação abdominal) dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo.
13. Tratamento sistêmico com terapia anticâncer, terapia baseada em anticorpos, terapia retinóide ou terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo; ou tratamento com nitrosoureias ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores ao tratamento do estudo; ou tratamento com agentes direcionados a moléculas pequenas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes do tratamento do estudo, o que for mais longo.
14. Tratamento atual com inibidores fortes do citocromo P450 (CYP3A4) e do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) e qualquer tratamento com anticorpo monoclonal (é necessário um período de eliminação de ≥3 meias-vidas de eliminação do inibidor/anticorpo).
15. Participação em um estudo clínico terapêutico dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo (para agentes direcionados a moléculas pequenas, esse período de não participação é de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo), ou participação atual em outros procedimentos de investigação.
16. Está grávida, amamentando ou planejando engravidar.
17. O sujeito não deve ser pessoal do centro de estudo diretamente envolvido no ensaio clínico ou um familiar imediato de alguém diretamente envolvido.
18. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira exposição à intervenção do estudo. Nota: Os participantes, se inscritos, não deverão receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose da intervenção do estudo.

20. Critérios pulmonares:

• Doenças intercorrentes clinicamente significativas específicas do pulmão, incluindo, entre outras, qualquer doença pulmonar subjacente (por ex. êmbolos pulmonares dentro de três meses após a inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
• Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória, incluindo artrite reumatóide, doença de Sjogren e sarcoidose, quando houver documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados na eCRF dos participantes incluídos no estudo.
• Pneumonectomia prévia (completa) 21. Caso contrário, considerado inadequado para o estudo pelo Investigador.