Studie mit Trastuzumab Deruxtecan bei vorbehandeltem HER2

Einschlusskriterien:

1. Muss kompetent und in der Lage sein, ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes ICF zu verstehen, zu unterzeichnen und zu datieren, bevor studienspezifische Verfahren oder Tests durchgeführt werden.
2. Männer oder Frauen ≥18 Jahre alt.

3. Pathologisch dokumentierter Brustkrebs, der:

   1. Ist nicht resezierbar oder metastasiert.
   2. War nach Angaben der American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists immer HER2-IHC 0 und noch nie zuvor HER2-positiv (IHC 3+ oder ISH+) oder HER2-niedrig (1+ oder 2+ ISH-) bei früheren Pathologietests ( ASCO-CAP)-Richtlinien.
   3. Ist gemäß den ASCO-CAP-Richtlinien entweder HR-positiv oder HR-negativ
   4. Wenn HR-positiv, mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt wurde oder nicht.
   5. Wurde mit 1 oder 2 vorherigen systemischen Therapielinien (die entweder eine standardmäßige zytotoxische Chemotherapie und/oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate [z. B. Sacituzumab-Govitecan, Datopotamab-Deruxtecan oder andere] umfassen) im metastasierten Umfeld behandelt. Tritt innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der (neo)adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv auf, würde die (neo)adjuvante Chemotherapie als 1. Therapielinie gelten. Endokrine Therapien, Immun-Checkpoint-Hemmung ohne systemische Chemotherapie und zielgerichtete Therapien (z. B. Olaparib oder andere) gelten nicht als systemische zytotoxische Chemotherapielinien und sind vor der Einschreibung unbegrenzt.
   6. Wurde noch nie zuvor mit einer Anti-HER2-Therapie behandelt.
4. Dokumentierter radiologischer Fortschritt (während oder nach der letzten Behandlung).
5. Ausreichende archivierte Tumorproben, die <3 Jahre alt sind, stehen für die Beurteilung des HER2-Status mittels IHC und mittels quantitativem HS-HER2-Assay zur Verfügung. Wenn Archivgewebe nicht verfügbar oder für eine Beurteilung unzureichend ist (z. B. entkalkter Knochen, Zytologie oder anderes) ist bei der Einschreibung eine neu gewonnene Biopsie aus einer Metastasenstelle (oder Brustgewebe, wenn lokal fortgeschrittene/nicht resezierbare Erkrankung als einzige Stelle mit fortgeschrittener Erkrankung) erforderlich.
6. Vorhandensein von mindestens 1 messbaren Läsion basierend auf Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß den modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) Version 1.1
7. ECOG PS 0 oder 1.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % innerhalb von 28 Tagen vor C1D1.

9. Angemessene Knochenmarksfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, definiert als:

   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (Eine Thrombozytentransfusion ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig.)
   • Hämoglobinspiegel ≥9,0 g/dl (eine Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig)
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 (die Verabreichung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung ist nicht zulässig)

10. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, definiert als:

    - Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.

11. Angemessene Leberfunktion (Tabelle 1) innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, definiert als:

    • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN bei Teilnehmern mit Lebermetastasen)
    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder <3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn

12. Angemessene Blutgerinnungsfunktion innerhalb von 28 Tagen vor C1D1, definiert als:

    - Internationales normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielles Thromboplastin oder aktiviertes partielles Thromboplastin Zeit ≤ 1,5 × ULN

13. Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor C1D1, definiert als:

    • Größere Operation, Mindestauswaschzeit ≥ 4 Wochen
    • Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie des Brustkorbs, Mindestauswaschzeit ≥ 4 Wochen
    • Palliative stereotaktische Strahlentherapie für andere anatomische Bereiche, einschließlich Bestrahlung des gesamten Gehirns, Mindestauswaschzeit ≥ 2 Wochen
    • Chemotherapie gegen Krebs [Immuntherapie (nicht-antikörperbasierte Therapie)], Hormontherapie, antikörperbasierte Therapie oder Retinoidtherapie, Mindestauswaschzeit ≥ 3 Wochen
    • Zielgerichtete Wirkstoffe und kleine Moleküle, Mindestauswaschzeit ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
    • Zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART), Peritoneal-Shunt oder Drainage von Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, Mindestauswaschzeit ≥2 Wochen vor der Screening-Bewertung
14. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening-Besuch ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests (der Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben) und vor dem Schwangerschaftstest ein Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest vorliegen jede Verabreichung von T-DXd. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. sich einer bilateralen Salpingektomie, bilateralen Oophorektomie oder einer vollständigen Hysterektomie unterzogen) oder nach der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
15. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (Personen, die hormonelle Methoden anwenden, müssen die von ihnen gewählte Verhütungsmethode 3 Monate zuvor stabil angewendet haben). bis zum Studieneintritt) und müssen zustimmen, diese Vorsichtsmaßnahmen für 7 Monate nach der letzten Dosis von T-DXd weiterhin anzuwenden. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis auf das Stillen verzichten. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel.
16. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis ein Kondom verwenden. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieses Zeitraums ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Tabelle 3 beschrieben. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Aufnahme, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis davon absehen, ein Kind zu zeugen oder Sperma einzufrieren oder zu spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.
17. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   2. Vorgeschichte einer symptomatischen Herzinsuffizienz (Klasse II bis IV der New York Heart Association).
   3. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf >470 ms (Frauen) bzw. >450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des Screening-12-Kanal-EKGs.
2. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei denen der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

3. Hat eine Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden erfordern, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren.

   • Probanden mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie einbezogen werden.
   • Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und keine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Studieneinschreibung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
4. Hat innerhalb von 3 Jahren mehrere primäre maligne Erkrankungen, mit Ausnahme von ausreichend reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder kontralateralem Brustkrebs.
5. Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Arzneimittelsubstanzen oder inaktive Bestandteile des Arzneimittels.
6. Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
7. Hat eine unkontrollierte Infektion, die fortlaufend intravenös Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
8. Drogenmissbrauch oder medizinische Zustände wie klinisch bedeutsame Herz- oder Lungenerkrankungen oder psychische Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes das Sicherheitsrisiko für den Probanden erhöhen oder die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der klinischen Studie beeinträchtigen würden Ergebnisse.
9. Soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die die Teilnahme oder Nachbereitung an der Studie beeinträchtigen würden.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit nachweisbarer Viruslast oder einer CD4-Zahl < 200 Zellen pro Kubikmillimeter oder einer aktiven Hepatitis B- (HBsAg-positiven) oder C-Infektion (HCV-positive RNA).
11. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach dem Ermessen des Sponsor-Prüfers in Frage kommen [z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie Grad 2, Müdigkeit, verbleibende Endokrinopathien aufgrund der Anwendung einer Immuntherapie wie Hypothyreose/Hyperthyreose, Typ-1-Diabetes, Hyperglykämie, Nebenniereninsuffizienz, Adrenalitis, Hauthypopigmentierung (Vitiligo)].
12. Therapeutische Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung oder palliative stereotaktische Strahlentherapie (außer Bauchbestrahlung) innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung.
13. Systemische Behandlung mit Krebstherapie, antikörperbasierter Therapie, Retinoidtherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung; oder Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der Studienbehandlung; oder Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Derzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren des Cytochrom P450 (CYP3A4) und des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) sowie einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern (Auswaschphase von ≥3 Eliminationshalbwertszeiten des Inhibitors/Antikörpers ist erforderlich).
15. Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung (bei niedermolekularen zielgerichteten Wirkstoffen beträgt dieser Nichtteilnahmezeitraum 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder aktuelle Teilnahme an anderen Prüfverfahren.
16. schwanger ist oder stillt oder eine Schwangerschaft plant.
17. Der Proband darf kein direkt an der klinischen Studie beteiligtes Personal des Studienzentrums oder ein unmittelbares Familienmitglied einer direkt beteiligten Person sein.
18. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention keinen Lebendimpfstoff erhalten.

20. Lungenkriterien:

• Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
• Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Sjögren-Krankheit und Sarkoidose, sofern dokumentiert, oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf Lungenbeteiligung. Für Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, sollten alle Einzelheiten der Störung im eCRF erfasst werden.
• Vorherige Pneumonektomie (vollständig) 21. Anderenfalls vom Prüfer als für die Studie ungeeignet erachtet.