Prova di Trastuzumab Deruxtecan in HER2 precedentemente trattato

Criteri di inclusione:

1. Deve essere competente e in grado di comprendere, firmare e datare un ICF approvato dall'IRB (Institutional Review Board) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio.
2. Uomini o donne di età ≥18 anni.

3. Carcinoma mammario patologicamente documentato che:

   1. Non è resecabile o metastatico.
   2. È sempre stato HER2-IHC 0 e mai in precedenza HER2-positivo (IHC 3+ o ISH+) o HER2-basso (1+ o 2+ ISH-) in precedenti test patologici secondo l'American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( linee guida ASCO-CAP).
   3. È HR positivo o HR negativo secondo le linee guida ASCO-CAP
   4. Se HR-positivo, è stato o non è stato trattato con un inibitore CDK4/6.
   5. È stato trattato con 1 o 2 precedenti linee di terapia sistemica (che include chemioterapia citotossica standard e/o coniugati farmaco-anticorpo [ad esempio sacituzumab-govitecan, datopotamab-deruxtecan o altri]) nel contesto metastatico. Se si verificasse una recidiva entro 6 mesi dall’ultima dose di chemioterapia (neo)adiuvante, la chemioterapia (neo)adiuvante conterebbe come 1 linea di terapia. Terapie endocrine, inibizione dei checkpoint immunitari senza chemioterapia sistemica e terapie mirate (ad es. olaparib o altri) non contano come linee di chemioterapia citotossica sistemica e sono illimitate prima dell'arruolamento.
   6. Non è mai stato trattato in precedenza con terapia anti-HER2.
4. Progressione radiologica documentata (durante o dopo il trattamento più recente).
5. Campione di tumore d'archivio adeguato di età inferiore a 3 anni disponibile per la valutazione dello stato HER2 mediante IHC e mediante test quantitativo HS-HER2. Se il tessuto d'archivio non è disponibile o è inadeguato per la valutazione (ad es. osso decalcificato, citologia o altro), al momento dell'arruolamento è richiesta una biopsia appena ottenuta da un sito metastatico (o tessuto mammario se malattia localmente avanzata/non resecabile come unico sito di malattia avanzata).
6. Presenza di almeno 1 lesione misurabile sulla base della tomografia computerizzata (CT) o della risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (mRECIST) versione 1.1
7. ECOG PS 0 o 1.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% entro 28 giorni prima di C1D1.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo entro 28 giorni prima di C1D1, definita come:

   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (la trasfusione di piastrine non è consentita nella settimana precedente la valutazione di screening)
   • Livello di emoglobina ≥ 9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi non è consentita nella settimana precedente la valutazione di screening)
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3 (la somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti non è consentita nella settimana precedente la valutazione di screening)

10. Funzionalità renale adeguata entro 28 giorni prima di C1D1, definita come:

    - Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.

11. Funzionalità epatica adeguata (Tabella 1) entro 28 giorni prima di C1D1, definita come:

    • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN nei partecipanti con metastasi epatiche)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o < 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale

12. Adeguata funzione di coagulazione del sangue entro 28 giorni prima di C1D1, definita come:

    - Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN

13. Adeguato periodo di washout del trattamento prima di C1D1, definito come:

    • Intervento chirurgico maggiore, periodo minimo di washout ≥ 4 settimane
    • Radioterapia inclusa radioterapia stereotassica palliativa al torace, periodo minimo di washout ≥ 4 settimane
    • Radioterapia stereotassica palliativa ad altre aree anatomiche inclusa la radioterapia dell'intero cervello, periodo minimo di washout ≥ 2 settimane
    • Chemioterapia antitumorale [immunoterapia (terapia non basata su anticorpi)], terapia ormonale, terapia a base di anticorpi o terapia con retinoidi, periodo minimo di washout ≥ 3 settimane
    • Agenti mirati e piccole molecole, periodo minimo di washout ≥ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo
    • Terapia di reinfusione di ascite libera e concentrata (CART), shunt peritoneale o drenaggio di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico, periodo minimo di washout ≥ 2 settimane prima della valutazione dello screening
14. Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza su siero (il test deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) alla visita di screening e del test di gravidanza con gonadotropina corionica beta-umana (β-HCG) sulle urine prima della visita. ciascuna somministrazione di T-DXd. Le donne in età fertile sono definite come coloro che non sono chirurgicamente sterili (ad es. sono state sottoposte a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
15. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening (quelle che utilizzano metodi ormonali devono essere stabili con la forma contraccettiva scelta nei 3 mesi precedenti all'ingresso nello studio) e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Le pazienti di sesso femminile devono astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di sospensione del farmaco rappresentano un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale del paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili.
16. I pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare il preservativo dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di T-DXd. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di washout del farmaco costituiscono un metodo contraccettivo accettabile se in linea con lo stile di vita abituale della paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. Si raccomanda vivamente che anche le partner di un paziente maschio utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo, come descritto nella Tabella 3. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal generare figli o dal congelare o donare lo sperma dal momento dell’arruolamento, durante lo studio e per 4 mesi dopo l’ultima dose di T-DXd. Prima dell'arruolamento in questo studio deve essere presa in considerazione la conservazione dello sperma.
17. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dell'arruolamento e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. Dovrebbero astenersi dall'allattare al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, inclusa una delle seguenti:

   1. Storia di infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   2. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association).
   3. Prolungamento corretto dell'intervallo QT (QTc) a >470 ms (femmine) o >450 ms (maschi) in base alla media dell'ECG di screening a 12 derivazioni.
2. Ha una storia di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

3. Presenta compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia con corticosteroidi per controllare i sintomi associati.

   • Possono essere inclusi nello studio soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive.
   • I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di trattamento con corticosteroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio.
4. Presenta più tumori maligni primari entro 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente resecato, della malattia in situ trattata in modo curativo o del cancro della mammella controlaterale.
5. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.
6. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
7. Ha un'infezione incontrollata che richiede antibiotici, antivirali o antifungini per via endovenosa in corso.
8. Abuso di sostanze o condizioni mediche come malattie cardiache o polmonari clinicamente significative o condizioni psicologiche che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbero con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dello studio clinico risultati.
9. Fattori sociali, familiari o geografici che potrebbero interferire con la partecipazione allo studio o il follow-up.
10. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile o conta CD4 < 200 cellule per millimetro cubo o infezione attiva da epatite B (HBsAg positivo) o C (RNA HCV positivo).
11. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di Grado 2 possono essere idonei a discrezione dello sperimentatore-sponsor [ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di Grado 2, affaticamento, endocrinopatie residue dall'uso dell'immunoterapia come ipotiroidismo/ipertiroidismo, diabete di tipo 1, iperglicemia, insufficienza surrenalica, adrenalite, ipopigmentazione cutanea (vitiligine)].
12. Radioterapia terapeutica o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del trattamento in studio o radioterapia stereotassica palliativa (diversa dalla radioterapia addominale) entro 2 settimane prima del trattamento in studio.
13. Trattamento sistemico con terapia antitumorale, terapia a base di anticorpi, terapia con retinoidi o terapia ormonale entro 3 settimane prima del trattamento in studio; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima del trattamento in studio; o trattamento con agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite prima del trattamento in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo.
14. Trattamento in corso con potenti inibitori del citocromo P450 (CYP3A4) e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) e qualsiasi trattamento con anticorpi monoclonali (è richiesto un periodo di washout pari a ≥ 3 emivite di eliminazione dell'inibitore/anticorpo).
15. Partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro 3 settimane prima del trattamento in studio (per agenti mirati a piccole molecole, questo periodo di non partecipazione è di 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali.
16. È incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza.
17. Il soggetto non deve essere il personale del centro di studio direttamente coinvolto nella sperimentazione clinica o un familiare stretto di qualcuno direttamente coinvolto.
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima esposizione all'intervento dello studio. Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

20. Criteri polmonari:

• Malattie clinicamente significative intercorrenti specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
• Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio, inclusa l'artrite reumatoide, la malattia di Sjogren e la sarcoidosi, dove è documentato o sospettato un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo dovrebbero essere registrati nella eCRF per i partecipanti inclusi nello studio.
• Precedente pneumonectomia (completa) 21. Altrimenti considerato inappropriato per lo studio da parte del ricercatore.