Studie s trastuzumabem deruxtekanem u dříve léčené HER2

Kritéria zahrnutí:

1. Před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii musí být kompetentní a schopen porozumět, podepsat a uvést datum Institutu pro hodnocení (IRB) schváleného ICF.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.

3. Patologicky doložená rakovina prsu, která:

   1. Je neresekovatelné nebo metastatické.
   2. Vždy byl HER2-IHC 0 a nikdy předtím HER2-pozitivní (IHC 3+ nebo ISH+) nebo HER2-nízký (1+ nebo 2+ ISH-) při předchozím patologickém testování podle American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( ASCO-CAP) pokyny.
   3. Je buď HR-pozitivní nebo HR-negativní podle pokynů ASCO-CAP
   4. Pokud je HR pozitivní, byl nebo nebyl léčen inhibitorem CDK4/6.
   5. Byl léčen 1 nebo 2 předchozími liniemi systémové terapie (která zahrnuje buď standardní cytotoxickou chemoterapii a/nebo konjugáty protilátka-lék [např. sacituzumab-govitekan, datopotamab-deruxtekan nebo jiné]) v metastatickém stavu. Pokud by k recidivě došlo do 6 měsíců od poslední dávky (neo)adjuvantní chemoterapie, (neo)adjuvantní chemoterapie by se počítala jako 1 řada terapie. Endokrinní terapie, inhibice imunitního kontrolního bodu bez systémové chemoterapie a cílené terapie (např. olaparib nebo jiné) se nepočítají jako linie systémové cytotoxické chemoterapie a jsou před zařazením neomezené.
   6. Nikdy předtím nebyl léčen anti-HER2 terapií.
4. Dokumentovaná radiologická progrese (během nebo po poslední léčbě).
5. Adekvátní archivní vzorek nádoru <3 roky starý dostupný pro hodnocení stavu HER2 pomocí IHC a kvantitativního testu HS-HER2. Pokud archivní tkáň není k dispozici nebo je neadekvátní pro posouzení (např. odvápněná kost, cytologie nebo jiné), je při zápisu vyžadována nově získaná biopsie z metastatického místa (nebo tkáně prsu, pokud je lokálně pokročilé/neresekovatelné onemocnění jako jediné místo pokročilého onemocnění).
6. Přítomnost alespoň 1 měřitelné léze na základě počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle modifikovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (mRECIST) verze 1.1
7. ECOG PS 0 nebo 1.
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % během 28 dnů před C1D1.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně během 28 dnů před C1D1, definovaná jako:

   • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 (transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením)
   • Hladina hemoglobinu ≥9,0 g/dl (transfuze červených krvinek není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením)
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3 (podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů není povoleno během 1 týdne před screeningovým hodnocením)

10. Přiměřená funkce ledvin během 28 dnů před C1D1, definovaná jako:

    - Clearance kreatininu ≥30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.

11. Přiměřená funkce jater (tabulka 1) během 28 dnů před C1D1, definovaná jako:

    • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3× ULN (< 5× ULN u účastníků s jaterními metastázami)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo < 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz na začátku studie

12. Přiměřená funkce srážení krve během 28 dnů před C1D1, definovaná jako:

    - Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN

13. Přiměřená doba vymytí léčby před C1D1, definovaná jako:

    • Velký chirurgický zákrok, minimální doba vymývání ≥ 4 týdny
    • Radiační terapie včetně paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku, minimální vymývací období ≥ 4 týdny
    • Paliativní stereotaktická radiační terapie do jiných anatomických oblastí včetně ozařování celého mozku, minimální vymývací období ≥ 2 týdny
    • Protinádorová chemoterapie [Imunoterapie (terapie bez protilátek)], hormonální terapie, terapie založená na protilátkách nebo terapie retinoidy, minimální vymývací období ≥ 3 týdny
    • Cílené látky a malé molekuly, minimální vymývací období ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší
    • Bezbuněčná a koncentrovaná reinfuzní terapie ascitu (CART), peritoneální zkrat nebo drenáž pleurálního výpotku, ascites nebo perikardiální výpotek, minimální vymývací období ≥ 2 týdny před screeningovým hodnocením
14. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru (test musí mít citlivost alespoň 25 mIU/ml) a těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v moči před každé podání T-DXd. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupila bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo po menopauze. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
15. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (ty, které používají hormonální metody, musí být stabilní na zvolené formě antikoncepce 3 měsíce před ke vstupu do studie) a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávce T-DXd. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce T-DXd zdržet kojení. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné.
16. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce T-DXd používat kondom. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta během tohoto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno v tabulce 3. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo zmrazení nebo darování spermatu od okamžiku zařazení do studie, během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce T-DXd. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
17. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od okamžiku zařazení do studie a během období léčby studiem a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studijního léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.

Kritéria vyloučení:

1. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců před zařazením.
   2. Symptomatické městnavé srdeční selhání v anamnéze (třída II až IV New York Heart Association).
   3. Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) na >470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži) na základě průměru screeningového 12svodového EKG.
2. Má v anamnéze (neinfekční) ILD/pneumonitidu, která vyžadovala podávání steroidů, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

3. Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy ke kontrole souvisejících příznaků.

   • Do studie mohou být zahrnuti jedinci s klinicky neaktivními metastázami v mozku.
   • Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují léčbu kortikosteroidy, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.
4. Má více primárních malignit během 3 let, kromě adekvátně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu, kurativního léčení in situ onemocnění nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
5. Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém přípravku.
6. Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
7. Má nekontrolovanou infekci vyžadující probíhající IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
8. Zneužívání návykových látek nebo zdravotní stavy, jako jsou klinicky významná srdeční nebo plicní onemocnění nebo psychické stavy, které by podle názoru zkoušejícího zvýšily bezpečnostní riziko pro subjekt nebo narušily účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení klinické studie výsledky.
9. Sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by narušovaly účast ve studii nebo sledování.
10. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s detekovatelnou virovou zátěží nebo počtem CD4 < 200 buněk na krychlový milimetr nebo aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní) nebo C (HCV pozitivní RNA) infekcí.
11. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s chronickou toxicitou 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení sponzora-zkoušejícího [např. neuropatie indukovaná chemoterapií 2. stupně, únava, reziduální endokrinopatie z použití imunoterapie, jako je hypotyreóza/hypertyreóza, diabetes 1. typu, hyperglykémie, adrenální insuficience, adrenalitida, hypopigmentace kůže (vitiligo)].
12. Terapeutická radiační terapie nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před studijní léčbou nebo paliativní stereotaktická radiační terapie (jiná než abdominální záření) během 2 týdnů před studijní léčbou.
13. Systémová léčba protinádorovou terapií, terapií na bázi protilátek, retinoidní terapií nebo hormonální terapií během 3 týdnů před léčbou ve studii; nebo léčbu nitrosomočovinami nebo mitomycinem C během 6 týdnů před studijní léčbou; nebo léčba látkami cílenými na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů před léčbou ve studii, podle toho, co je delší.
14. Současná léčba silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP3A4) a polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP) a jakákoli léčba monoklonálními protilátkami (vyžaduje se vymývací období ≥ 3 poločasy eliminace inhibitoru/protilátky).
15. Účast v terapeutické klinické studii během 3 týdnů před léčbou studiem (u látek cílených na malé molekuly je toto období neúčasti 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší), nebo současná účast na jiných vyšetřovacích postupech.
16. Je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět.
17. Subjekt nesmí být personálem místa studie přímo zapojeným do klinického hodnocení nebo přímým rodinným příslušníkem někoho přímo zúčastněného.
18. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny nejsou považovány za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první expozicí studijní intervenci. Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce studijní intervence.

20. Kritéria plic:

• Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní porucha, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
• Jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy, včetně revmatoidní artritidy, Sjogrenovy choroby a sarkoidózy, kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro účastníky, kteří jsou zahrnuti do studie.
• Předchozí pneumonektomie (kompletní) 21. V opačném případě to zkoušející považuje za nevhodné pro studii.