Испытание трастузумаба дерукстекана на ранее леченном HER2

Критерии включения:

1. Должен быть компетентным и способным понимать, подписывать и датировать одобренную Институциональным наблюдательным советом (IRB) ICF перед выполнением каких-либо процедур или тестов, специфичных для исследования.
2. Мужчины или женщины ≥18 лет.

3. Патологически подтвержденный рак молочной железы, который:

   1. Является неоперабельным или метастатическим.
   2. Всегда был HER2-IHC 0 и никогда ранее не был HER2-положительным (IHC 3+ или ISH+) или HER2-низким (1+ или 2+ ISH-) при предшествующем патологоанатомическом тестировании по данным Колледжа американских патологов Американского общества клинической онкологии ( ASCO-CAP).
   3. Является либо HR-положительным, либо HR-отрицательным в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP.
   4. Если HR-положительный, лечился или не лечился ингибитором CDK4/6.
   5. Ранее получал 1 или 2 линии системной терапии (которая включает либо стандартную цитотоксическую химиотерапию, либо конъюгаты антитело-лекарственное средство [например, сацитузумаб-говитекан, датопотамаб-дерукстекан или другие]) в случае метастатического поражения. Если рецидив произошел в течение 6 месяцев после последней дозы (нео)адъювантной химиотерапии, (нео)адъювантная химиотерапия будет считаться 1 линией терапии. Эндокринная терапия, подавление иммунных контрольных точек без системной химиотерапии и таргетная терапия (например, олапариб или другие) не считаются линиями системной цитотоксической химиотерапии и их количество не ограничено до включения в исследование.
   6. Никогда ранее не лечился анти-HER2-терапией.
4. Документированное рентгенологическое прогрессирование (во время или после последнего лечения).
5. Адекватный архивный образец опухоли возрастом <3 лет доступен для оценки статуса HER2 с помощью ИГХ и количественного анализа HS-HER2. Если архивные ткани недоступны или неадекватны для оценки (например, декальцинированная кость, цитология и т. д.), при включении в исследование требуется вновь полученная биопсия из места метастазирования (или ткани молочной железы, если местно-распространенное/неоперабельное заболевание является единственным местом распространенного заболевания).
6. Наличие хотя бы 1 измеримого поражения на основании компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с модифицированными критериями оценки ответа при солидных опухолях (mRECIST), версия 1.1.
7. ECOG PS 0 или 1.
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% в течение 28 дней до C1D1.

9. Адекватная функция костного мозга в течение 28 дней до C1D1, определяемая как:

   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 (переливание тромбоцитов запрещено в течение 1 недели до скринингового обследования)
   • Уровень гемоглобина ≥9,0 г/дл (переливание эритроцитов запрещено в течение 1 недели до скринингового обследования)
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3 (введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не допускается в течение 1 недели до скринингового обследования)

10. Адекватная функция почек в течение 28 дней до C1D1, определяемая как:

    - Клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.

11. Адекватная функция печени (таблица 1) в течение 28 дней до C1D1, определяемая как:

    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН (< 5 × ВГН у участников с метастазами в печени)
    • Общий билирубин <1,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или <3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени на исходном уровне.

12. Адекватная функция свертывания крови в течение 28 дней до C1D1, определяемая как:

    - Международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН.

13. Адекватный период вымывания лечения до C1D1, определяемый как:

    • Масштабное хирургическое вмешательство, минимальный период вымывания ≥ 4 недель.
    • Лучевая терапия, включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию грудной клетки, минимальный период выведения ≥ 4 недель.
    • Паллиативная стереотаксическая лучевая терапия других анатомических областей, включая облучение всего мозга, минимальный период вымывания ≥ 2 недель
    • Противораковая химиотерапия [иммунотерапия (терапия, не основанная на антителах)], гормональная терапия, терапия на основе антител или терапия ретиноидами, минимальный период выведения ≥ 3 недель
    • Таргетные агенты и малые молекулы, минимальный период вымывания ≥ 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше
    • Бесклеточная и концентрированная реинфузионная терапия асцита (CART), перитонеальное шунтирование или дренирование плеврального выпота, асцита или перикардиального выпота, минимальный период отмывания ≥2 недель до скринингового обследования
14. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной. Для женщин детородного возраста при скрининговом визите должен быть получен отрицательный результат сывороточного теста на беременность (чувствительность теста должна быть не менее 25 мМЕ/мл), а до проведения теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в моче. каждое введение T-DXd. Женщины детородного потенциала определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т.е. перенесшая двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию) или в постменопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины.
15. Пациентки детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга (те, кто использует гормональные методы, должны стабильно использовать выбранную ими форму контрацепции в течение 3 месяцев до этого). до входа в исследование) и должен согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 7 месяцев после приема последней дозы T-DXd. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Пациентки женского пола должны воздерживаться от грудного вскармливания во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы T-DXd. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода отмены препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы.
16. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной детородного возраста, должны использовать презерватив с момента скрининга до 4 месяцев после последней дозы T-DXd. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы. Партнершам пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода, как описано в Таблице 3. Кроме того, пациентам мужского пола следует воздерживаться от рождения ребенка, а также от замораживания или донорства спермы с момента включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы T-DXd. До включения в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
17. Субъекты женского пола не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента включения в исследование и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. В это время им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток можно рассмотреть до включения в это исследование.

Критерии исключения:

1. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующих:

   1. Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   2. В анамнезе симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
   3. Скорректированное удлинение интервала QT (QTc) до >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины) на основании среднего значения ЭКГ в 12 отведениях скрининга.
2. Имеет в анамнезе (неинфекционный) ИЗЛ/пневмонит, потребовавший применения стероидов, имеет текущий ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.

3. Имеет компрессию спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определенные как нелеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами для контроля сопутствующих симптомов.

   • В исследование могут быть включены субъекты с клинически неактивными метастазами в головной мозг.
   • Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, у которых больше нет симптомов и которым не требуется лечение кортикостероидами, могут быть включены в исследование, если они выздоровели от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего мозга и включением в исследование должно пройти не менее 2 недель.
4. Имеет множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением адекватно удаленного немеланомного рака кожи, радикального лечения заболевания in situ или контралатерального рака молочной железы.
5. Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности либо на лекарственные вещества, либо на неактивные ингредиенты лекарственного препарата.
6. Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
7. Имеет неконтролируемую инфекцию, требующую постоянного внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
8. Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские состояния, такие как клинически значимые заболевания сердца или легких или психологические состояния, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск безопасности для субъекта или помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке клинического исследования. результаты.
9. Социальные, семейные или географические факторы, которые могут помешать участию в исследовании или последующему наблюдению.
10. В анамнезе имеется инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой или числом CD4 < 200 клеток на кубический миллиметр или активный гепатит B (HBsAg-положительный) или C (HCV-положительная РНК).
11. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), которая еще не решена до степени ≤1 или исходного уровня. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению спонсора-исследователя [например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией, усталость, резидуальные эндокринопатии от применения иммунотерапии, такие как гипотиреоз/гипертиреоз, диабет 1 типа, гипергликемия, надпочечниковая недостаточность, адреналит, гипопигментация кожи (витилиго)].
12. Терапевтическая лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исследуемого лечения или паллиативная стереотаксическая лучевая терапия (кроме абдоминальной лучевой терапии) в течение 2 недель до исследуемого лечения.
13. Системное лечение противораковой терапией, терапией на основе антител, терапией ретиноидами или гормональной терапией в течение 3 недель до исследуемого лечения; или лечение нитрозомочевиной или митомицином C в течение 6 недель до исследуемого лечения; или лечение низкомолекулярными таргетными агентами в течение 2 недель или 5 периодов полураспада до исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.
14. Текущее лечение сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A4) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP), а также любое лечение моноклональными антителами (требуется период выведения ≥3 периодов полувыведения ингибитора/антитела).
15. Участие в терапевтическом клиническом исследовании в течение 3 недель до исследуемого лечения (для низкомолекулярных таргетных препаратов этот период неучастия составляет 2 недели или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) или текущее участие в других исследовательских процедурах.
16. Беремена, кормит грудью или планирует забеременеть.
17. Субъект не должен быть персоналом исследовательского центра, непосредственно участвующим в клиническом исследовании, или ближайшим родственником кого-либо, непосредственно участвовавшего в исследовании.
18. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первого воздействия исследуемого вмешательства. Примечание. Участники, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

20. Легочные критерии:

• Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.)
• Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, болезнь Шегрена и саркоидоз, если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для участников, включенных в исследование.
• Предварительная пневмонэктомия (полная) 21. В противном случае считается нецелесообразным для исследования Следователем.