Proef met trastuzumab deruxtecan bij eerder behandelde HER2

Inclusiecriteria:

1. Moet competent zijn en in staat zijn om een ​​door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde ICF te begrijpen, ondertekenen en dateren voordat studiespecifieke procedures of tests worden uitgevoerd.
2. Mannen of vrouwen ≥18 jaar oud.

3. Pathologisch gedocumenteerde borstkanker die:

   1. Is inoperabel of metastatisch.
   2. Is altijd HER2-IHC 0 geweest en nooit eerder HER2-positief (IHC 3+ of ISH+) of HER2-laag (1+ of 2+ ISH-) bij eerdere pathologietesten volgens de American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists ( ASCO-CAP) richtlijnen.
   3. Is HR-positief of HR-negatief volgens de ASCO-CAP-richtlijnen
   4. Indien HR-positief: wel of niet behandeld met een CDK4/6-remmer.
   5. Is behandeld met 1 of 2 eerdere lijnen van systemische therapie (waaronder standaard cytotoxische chemotherapie en/of antilichaam-geneesmiddelconjugaten [bijv. sacituzumab-govitecan, datopotamab-deruxtecan of andere]) in de gemetastaseerde setting. Indien een recidief optreedt binnen 6 maanden na de laatste dosis (neo)adjuvante chemotherapie, telt (neo)adjuvante chemotherapie als 1 therapielijn. Endocriene therapieën, remming van het immuuncontrolepunt zonder systemische chemotherapie en gerichte therapieën (bijv. olaparib of anderen) tellen niet mee als systemische cytotoxische chemotherapielijnen en zijn onbeperkt voorafgaand aan inschrijving.
   6. Werd nooit eerder behandeld met anti-HER2-therapie.
4. Gedocumenteerde radiologische progressie (tijdens of na de meest recente behandeling).
5. Er is voldoende archieftumormonster <3 jaar oud beschikbaar voor beoordeling van de HER2-status door IHC en door kwantitatieve HS-HER2-assay. Indien archiefmateriaal niet beschikbaar of onvoldoende is voor beoordeling (bijv. ontkalkt bot, cytologie of anderszins), is bij inschrijving een nieuw verkregen biopsie van een gemetastaseerde plaats (of borstweefsel als de lokaal gevorderde/niet-reseceerbare ziekte de enige plaats van gevorderde ziekte is) vereist.
6. Aanwezigheid van ten minste 1 meetbare laesie op basis van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens aangepaste Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) versie 1.1
7. ECOG PS 0 of 1.
8. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1.

9. Adequate beenmergfunctie binnen 28 dagen vóór C1D1, gedefinieerd als:

   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling)
   • Hemoglobineniveau ≥9,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling)
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mm3 (toediening van granulocytkoloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningbeoordeling)

10. Adequate nierfunctie binnen 28 dagen vóór C1D1, gedefinieerd als:

    - Creatinineklaring ≥30 ml/min, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.

11. Adequate leverfunctie (Tabel 1) binnen 28 dagen vóór C1D1, gedefinieerd als:

    • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (< 5×ULN bij deelnemers met levermetastasen)
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN als er geen levermetastasen zijn of <3 x ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline

12. Adequate bloedstollingsfunctie binnen 28 dagen vóór C1D1, gedefinieerd als:

    - Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN

13. Voldoende uitwasperiode van de behandeling vóór C1D1, gedefinieerd als:

    • Grote operatie, minimale wash-outperiode ≥ 4 weken
    • Radiotherapie inclusief palliatieve stereotactische radiotherapie van de borstkas, minimale wash-outperiode ≥ 4 weken
    • Palliatieve stereotactische bestralingstherapie voor andere anatomische gebieden, inclusief bestraling van de hele hersenen, minimale wash-outperiode ≥ 2 weken
    • Chemotherapie tegen kanker [immunotherapie (niet op antilichamen gebaseerde therapie)], hormonale therapie, op antilichamen gebaseerde therapie of retinoïdentherapie, minimale wash-outperiode ≥ 3 weken
    • Doelgerichte middelen en kleine moleculen, minimale wash-outperiode ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langst is
    • Celvrije en geconcentreerde ascites-herinfusietherapie (CART), peritoneale shunt of drainage van pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie, minimale wash-outperiode ≥2 weken voorafgaand aan de screeningbeoordeling
14. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatief resultaat voor de serumzwangerschapstest (de test moet een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml hebben) beschikbaar zijn bij het screeningsbezoek en de urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest voorafgaand aan de zwangerschapstest. elke toediening van T-DXd. Vrouwen die zwanger kunnen worden worden gedefinieerd als vrouwen die niet operatief steriel zijn (d.w.z. een bilaterale salpingectomie, een bilaterale ovariëctomie of een volledige hysterectomie heeft ondergaan) of na de menopauze. Vrouwen worden als postmenopauze beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak.
15. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf het moment van screening ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (degenen die hormonale methoden gebruiken, moeten gedurende 3 maanden stabiel zijn geweest op de door hen gekozen vorm van anticonceptie. om deel te nemen aan de studie) en moet ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis T-DXd. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Vrouwelijke patiënten mogen tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis T-DXd geen borstvoeding geven. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als dit aansluit bij de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel.
16. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis T-DXd. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als deze in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals beschreven in Tabel 3. Bovendien mogen mannelijke patiënten zich onthouden van het verwekken van een kind, of het invriezen of doneren van sperma vanaf het moment van deelname, gedurende het hele onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis T-DXd. Het bewaren van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
17. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van inschrijving en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Gedurende deze periode mogen zij geen borstvoeding geven. Het behoud van eicellen kan worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

   1. Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving.
   2. Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV).
   3. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) tot >470 ms (vrouwen) of >450 ms (mannen) op basis van het gemiddelde van een screenings-ECG met 12 afleidingen.
2. Heeft u een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft u momenteel ILD/pneumonitis of kan een vermoeden van ILD/pneumonitis niet worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening?

3. Heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.

   • Proefpersonen met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
   • Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als zij hersteld zijn van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving voor het onderzoek.
4. Heeft binnen drie jaar meerdere primaire maligniteiten, met uitzondering van adequaat weggesneden niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ ziekte of contralaterale borstkanker.
5. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de geneesmiddelen of op de inactieve ingrediënten in het geneesmiddel.
6. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
7. Heeft een ongecontroleerde infectie waarvoor voortdurende IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
8. Middelenmisbruik of medische aandoeningen zoals klinisch significante hart- of longziekten of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, het veiligheidsrisico voor de proefpersoon zouden vergroten of de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek of de evaluatie van het klinische onderzoek zouden belemmeren resultaten.
9. Sociale, familiale of geografische factoren die de deelname aan het onderzoek of de follow-up zouden belemmeren.
10. Heeft een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met een detecteerbare virale last of CD4-telling < 200 cellen per kubieke millimeter of actieve hepatitis B (HBsAg-positief) of C (HCV-positief RNA)-infectie.
11. Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤1 of baseline. Proefpersonen met chronische graad 2-toxiciteiten kunnen naar goeddunken van de sponsor-onderzoeker in aanmerking komen [bijv. door chemotherapie geïnduceerde graad 2-neuropathie, vermoeidheid, resterende endocrinopathieën door het gebruik van immunotherapie zoals hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie, type 1-diabetes, hyperglykemie, bijnierinsufficiëntie, bijnierontsteking, hypopigmentatie van de huid (vitiligo)].
12. Therapeutische bestralingstherapie of grote operatie binnen 4 weken vóór de onderzoeksbehandeling of palliatieve stereotactische bestralingstherapie (anders dan abdominale bestraling) binnen 2 weken vóór de onderzoeksbehandeling.
13. Systemische behandeling met antikankertherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, retinoïdentherapie of hormonale therapie binnen 3 weken vóór de onderzoeksbehandeling; of behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken vóór de onderzoeksbehandeling; of behandeling met op kleine moleculen gerichte middelen binnen 2 weken, of 5 halfwaardetijden vóór de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat langer is.
14. De huidige behandeling met sterke cytochroom P450 (CYP3A4) en organische anion-transporterende polypeptide (OATP)-remmers en elke behandeling met monoklonale antilichamen (uitwasperiode van ≥3 eliminatiehalfwaardetijden van de remmer/antilichaam is vereist).
15. Deelname aan een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 3 weken vóór de onderzoeksbehandeling (voor op kleine moleculen gerichte middelen bedraagt ​​deze periode van niet-deelname 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is), of huidige deelname aan andere onderzoeksprocedures.
16. Zwanger bent, borstvoeding geeft of van plan bent zwanger te worden.
17. De proefpersoon mag geen personeel van de onderzoekslocatie zijn dat direct betrokken is bij de klinische proef, of een direct familielid zijn van iemand die direct betrokken is.
18. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste blootstelling aan onderzoeksinterventie. Opmerking: Deelnemers mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie.

20. Longcriteria:

• Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
• Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte, waaronder reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren en sarcoïdose, indien gedocumenteerd, of een vermoeden van longaandoening op het moment van screening. Voor deelnemers die aan het onderzoek deelnemen, moeten de volledige details van de stoornis in het eCRF worden vastgelegd.
• Eerdere pneumonectomie (volledig) 21. Anders door de onderzoeker als ongepast voor het onderzoek beschouwd.