DOVIPA, une étude évaluant l'efficacité et l'innocuité du DOstarlimab et de la VItamine D3 avec MFOLFIRINOX dans le cancer du pancréas (DOVIPA)

Critères d'inclusion

1. Adénocarcinome du pancréas métastatique de stade IV confirmé histologiquement
2. Aucun traitement préalable pour l'adénocarcinome pancréatique de stade IV (un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur n'est pas autorisé)
3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
4. Patients hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans
5. Maladie mesurable déterminée à l'aide des lignes directrices des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1)
6. Tissu tumoral accessible disponible pour une biopsie fraîche
7. Survie attendue > 3 mois

8. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une contraception adéquate.

   Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte ou n’allaite pas et qu’au moins une des conditions suivantes s’applique :

   • N'est-ce pas une femme en âge de procréer (WOCBP), ou
   • Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1% par an), depuis la visite de dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, et s'engage à ne pas donner d'ovules (ovules , ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de dostarlimab, et un WOCBP doit avoir un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum, comme l'exige la réglementation locale) dans les 72 heures précédant la première dose de l'étude. traitement.

   Les hommes fertiles qui sont sexuellement actifs avec un WOCBP doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant l'essai et pendant 6 mois après la dernière dose d'administration du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent également s’abstenir de donner du sperme pendant cette période.

9. Les valeurs de laboratoire ≤ 1 semaine avant la randomisation doivent être des valeurs hématologiques adéquates

   • Numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3
   • Nombre absolu de neutrophiles [ANC] ≥1 500 cellules/mm3
   • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥90 g/L) Fonction hépatique adéquate
   • Aspartate aminotransférase [AST/SGOT] ≤2,5x limite supérieure normale [UNL] (≤5x UNL en cas de métastases hépatiques)
   • Alanine aminotransférase [ALT/SGPT] ≤ 2,5x limite supérieure normale (≤5x UNL en cas de métastases hépatiques)
   • Bilirubine ≤1,5x UNL
   • Albumine sérique > 3,0 g/dL Fonction rénale adéquate Clairance de la créatinine sérique CLcr ≥ 50 mL/min) (la formule Cocroft-Gault doit être utilisée pour le calcul de la ClCr) Pour les participants ne prenant pas de warfarine : INR <1,5 ou PT <1,5 x LSN et l'un ou l'autre PTT ou aPTT <1,5 x LSN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus avec une dose stable avec un INR thérapeutique < 3,5. Uracilémie < 16 ng/ml.
10. Les patients ayant des antécédents d'infection par l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale VHC est indétectable lors du dépistage. Les tests de dépistage du VHC ne sont pas requis, sauf s’il existe des antécédents connus d’infection par le VHC.
11. Aucun signe d’infection active ni aucune infection grave au cours des 30 derniers jours.
12. Patient capable de comprendre et disposé à signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit lors de la visite de sélection avant toute procédure spécifique au protocole
13. Patient affilié à un régime de sécurité sociale

Critères de non-inclusion

1. Carcinome pancréatique endocrinien ou acineux

2. Le participant a une cirrhose ou une maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l'évaluation de l'investigateur définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques ou ictère persistant.

   Remarque : Une maladie hépatique chronique non cirrhotique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou les calculs biliaires asymptomatiques) est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d'entrée.

3. Intervention chirurgicale majeure, blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Plaies incomplètement cicatrisées ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude
4. Métastases cérébrales connues, tumeur du système nerveux central (SNC) ou épidurale
5. Traitement anticancéreux antérieur de l'adénocarcinome du pancréas, y compris un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur
6. Réaction de dose connue à l'un des composants des traitements à l'étude.
7. Grossesse (absence à confirmer par test β-hCG) ou période d'allaitement
8. Maladie coronarienne cliniquement pertinente ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou risque élevé d'arythmie incontrôlée (pour les hommes : QTc ≥450 msec, pour les femmes : QTc ≥470 msec). L'inclusion de patients souffrant d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie et d'hypocalcémie (définies comme des résultats inférieurs à la normale lors des tests de base) n'est pas autorisée.
9. Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou carcinome in situ du col de l'utérus
10. Antécédents ou preuves actuelles sur l'examen physique d'une maladie du système nerveux central ou d'une neuropathie périphérique ≥ grade 1 Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0.
11. Toute maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de l'étude.
12. Patient présentant un déficit en DPD ou UGT1A1 homozygote 7/7 ; le test doit être effectué pour tous les patients avant l'administration du 5-FU, conformément à la communication de l'ANSM concernant la recommandation sur le risque élevé de non-test de DPD chez le patient avant l'administration du 5-FU
13. A déjà subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
14. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide
15. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone)
16. Le participant a reçu une corticothérapie systémique (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou reçoit toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Le traitement substitutif (insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, d'injections locales de stéroïdes ou de collyres stéroïdes est autorisée.
17. Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Les vaccins contre la COVID-19 qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés. Remarque : les vaccins contre la COVID-19 à base d’ARNm et d’adénovirus sont considérés comme non vivants.
18. Antécédents ou sérologie positive pour le VIH
19. Les patients qui ont documenté la présence d'AgHBs [ou d'HBcAb] lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude sont exclus. Les tests de dépistage du VHB ne sont pas requis sauf s’il existe des antécédents connus d’infection par le VHB.
20. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
21. A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou souffre actuellement d'une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle
22. A une infection active nécessitant un traitement systémique

23. Allergie : le participant ne peut pas avoir d'antécédents de réactions allergiques et/ou anaphylactiques graves aux anticorps chimériques, humains ou humanisés ou aux protéines de fusion, de sensibilité à l'un des traitements de l'étude ou à leurs composants, ou des antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui contre-indique leur participation.

    Conformément au RCP mis à jour des produits utilisés dans cet essai, le patient ne peut pas être inclus dans les conditions suivantes :

    • le patient présente une neuropathie périphérique sensible avec déficience fonctionnelle avant le premier traitement (contre-indication avec l'oxaliplatine)
    • utilisation concomitante avec le millepertuis - Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (contre-indication à l'irinotécan)
    • patient qui a été traité avec de la brivudine, de la sorivudine ou leurs analogues chimiquement apparentés, qui sont de puissants inhibiteurs de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), qui dégrade le fluorouracile. Le fluorouracile ne doit pas être pris dans les 4 semaines suivant un traitement par la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiquement apparentés (contre-indication au fluorouracile).
    • le patient présente des maladies/affections associées à une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie. - Néphrolithiase calcique, néphrocalcinose, hypervitaminose D
24. Être privé de liberté ou sous tutelle
25. Les participantes potentielles qui sont enceintes, qui allaitent ou qui s'attendent à concevoir des enfants tout en recevant le traitement à l'étude et/ou qui ne souhaitent pas utiliser une contraception hautement efficace jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ne sont pas éligibles pour l'étude.