DOVIPA, eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von DOstarlimab und Vitamin D3 mit MFOLFIRINOX bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (DOVIPA)

Einschlusskriterien

1. Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse im Stadium IV
2. Keine vorherige Behandlung des Pankreas-Adenokarzinoms im Stadium IV (vorherige adjuvante oder neoadjuvante Behandlung ist nicht zulässig)
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
4. Männliche und weibliche Patienten 18 – 75 Jahre
5. Messbare Krankheit, bestimmt anhand der Richtlinien der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST Version 1.1)
6. Zugängliches Tumorgewebe für eine frische Biopsie verfügbar
7. Erwartetes Überleben >3 Monate

8. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.

   Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder
   • Ist ein WOCBP und wendet eine Verhütungsmethode an, die vom Screening-Besuch bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr), und stimmt zu, keine Eizellen (Eizellen) zu spenden , Eizellen) zum Zwecke der Fortpflanzung in diesem Zeitraum. Der Prüfer sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dostarlimab-Dosis bewerten, und ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Studiendosis einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, wie von den örtlichen Vorschriften gefordert) haben Behandlung.

   Fruchtbare Männer, die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden. Auch männliche Patienten sollten in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

9. Laborwerte ≤1 Woche vor der Randomisierung müssen angemessene hämatologische Werte sein

   • Thrombozytenzahl ≥100.000 Zellen/mm3
   • Absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1.500 Zellen/mm3
   • Hämoglobin ≥9 g/dL oder ≥90 g/L) Ausreichende Leberfunktion
   • Aspartataminotransferase [AST/SGOT] ≤2,5x Upper Normal Limit [UNL] (≤5x UNL, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   • Alaninaminotransferase [ALT/SGPT] ≤ 2,5x obere Normgrenze (≤5x UNL, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   • Bilirubin ≤1,5x UNL
   • Serumalbumin > 3,0 g/dl, ausreichende Nierenfunktion, Serumkreatinin-Clearance (CLcr ≥ 50 ml/min) (für die CrCl-Berechnung sollte die Cocroft-Gault-Formel verwendet werden). Für Teilnehmer, die kein Warfarin einnehmen: INR <1,5 oder PT <1,5 x ULN und entweder PTT oder aPTT <1,5 x ULN. Teilnehmer, die Warfarin einnehmen, können mit einer stabilen Dosis mit einem therapeutischen INR <3,5 Uracilämie < 16 ng/ml aufgenommen werden
10. Patienten mit einer Hepatitis-C-(HCV)-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. HCV-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht eine bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion.
11. Keine Anzeichen einer aktiven Infektion und keine schwerwiegende Infektion innerhalb der letzten 30 Tage.
12. Der Patient ist in der Lage, die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung beim Screening-Besuch vor allen protokollspezifischen Verfahren zu verstehen und zu unterschreiben und zu datieren
13. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist

Nichteinschlusskriterien

1. Endokrines oder azinäres Pankreaskarzinom

2. Der Teilnehmer leidet an einer Leberzirrhose oder einer aktuellen instabilen Leber- oder Gallenerkrankung gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt, definiert durch das Vorliegen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus-/Magenvarizen oder anhaltender Gelbsucht.

   Hinweis: Eine stabile, nicht zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) ist akzeptabel, wenn der Teilnehmer ansonsten die Zulassungskriterien erfüllt.

3. Größerer chirurgischer Eingriff, schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Unvollständig verheilte Wunden oder erwartete Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
4. Bekannte Hirnmetastasen, Zentralnervensystem (ZNS) oder epiduraler Tumor
5. Vorherige Krebsbehandlung bei Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, einschließlich vorheriger adjuvanter oder neoadjuvanter Behandlung
6. Bekannte Dosisabhängigkeitsreaktion auf einen der Bestandteile der Studienbehandlungen.
7. Schwangerschaft (Abwesenheit muss durch β-hCG-Test bestätigt werden) oder Stillzeit
8. Klinisch relevante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten oder hohes Risiko einer unkontrollierten Arrhythmie (für Männer: QTc ≥450 ms, für Frauen: QTc ≥470 ms). Der Einschluss von Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie (definiert als unter dem Normalwert liegende Ergebnisse bei Basistests) ist nicht zulässig.
9. Frühere Malignität in den letzten 5 Jahren, außer kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und/oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
10. Anamnese oder aktuelle Hinweise bei der körperlichen Untersuchung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems oder einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 1 Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.
11. Jede schwerwiegende Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten von der Studie ausschließen würde.
12. Patient mit einem DPD-Mangel oder UGT1A1 homozygot 7/7; Der Test sollte bei allen Patienten vor der 5-FU-Verabreichung durchgeführt werden, gemäß der ANSM-Mitteilung bezüglich der Empfehlung über das hohe Risiko, DPD bei Patienten vor der 5-FU-Verabreichung nicht zu testen
13. Wurde zuvor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen
14. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation
15. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag)
16. Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) erhalten oder erhält eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten. Eine Ersatztherapie (Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Therapie. Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden, lokaler Steroidinjektion oder Steroid-Augentropfen ist erlaubt.
17. Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Zugelassen sind COVID-19-Impfstoffe, die keine Lebendviren enthalten. Hinweis: mRNA- und adenovirale COVID-19-Impfstoffe gelten als nicht lebend.
18. Vorgeschichte oder Serologie positiv für HIV
19. Patienten, bei denen beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention das Vorhandensein von HBsAg [oder HBcAb] dokumentiert wurde, sind ausgeschlossen. HBV-Screeningtests sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht eine bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion.
20. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
21. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung
22. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert

23. Allergie: Der Teilnehmer darf in der Vergangenheit keine schweren allergischen und/oder anaphylaktischen Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine, keine Empfindlichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien haben, die seine Teilnahme kontraindizieren.

    Gemäß der aktualisierten Fachinformation der in dieser Studie verwendeten Produkte kann der Patient bei den folgenden Erkrankungen nicht eingeschlossen werden:

    • Der Patient leidet vor der ersten Behandlung an einer peripheren sensiblen Neuropathie mit funktioneller Beeinträchtigung (Kontraindikation für die Anwendung mit Oxaliplatin).
    • gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut – chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (Kontraindikation mit Irinotecan)
    • Patient, der mit Brivudin, Sorivudin oder ihren chemisch verwandten Analoga behandelt wurde, die starke Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) sind, das Fluorouracil abbaut. Fluorouracil darf nicht innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung mit Brivudin, Sorivudin oder ihren chemisch verwandten Analoga eingenommen werden (Kontraindikation mit Fluorouracil).
    • Der Patient leidet an Krankheiten/Beschwerden, die mit Hyperkalzämie und/oder Hyperkalziurie einhergehen. - Kalziumnephrolithiasis, Nephrokalzinose, D-Hypervitaminose
24. Freiheitsberaubung oder Vormundschaft
25. Potenzielle Teilnehmer, die während der Studienmedikation schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft erwarten und/oder bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden möchten, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.