DOVIPA, een onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van DOstarlimab en vitamine D3 met MFOLFIRINOX bij pancreaskanker (DOVIPA)

Inclusiecriteria

1. Histologisch bevestigd metastatisch stadium IV adenocarcinoom van de pancreas
2. Geen eerdere behandeling voor stadium IV pancreasadenocarcinoom (eerdere adjuvante of neoadjuvante behandeling is niet toegestaan)
3. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
4. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 - 75 jaar
5. Meetbare ziekte bepaald met behulp van richtlijnen van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST versie 1.1)
6. Toegankelijk tumorweefsel beschikbaar voor verse biopsie
7. Verwachte overleving >3 maanden

8. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken.

   Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   • Is geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP), of
   • Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, en stemt ermee in geen eicellen (eicellen) te doneren , eicellen) met het oog op reproductie tijdens deze periode. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis dostarlimab, en een WOCBP moet binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoek een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest ondergaan (urine of serum, zoals vereist door lokale regelgeving). behandeling.

   Vruchtbare mannen die seksueel actief zijn met een WOCBP moeten een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken tijdens de proef en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke patiënten moeten gedurende deze periode ook afzien van spermadonatie.

9. Laboratoriumwaarden ≤1 week vóór randomisatie moeten adequate hematologische waarden zijn

   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3
   • Absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥1.500 cellen/mm3
   • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥90 g/l) Adequate leverfunctie
   • Aspartaataminotransferase [AST/SGOT] ≤2,5x Upper Normal Limit [UNL] (≤5x UNL als er levermetastasen aanwezig zijn)
   • Alanineaminotransferase [ALT/SGPT] ≤ 2,5x bovengrens van de normaalwaarde (≤5x UNL als er levermetastasen aanwezig zijn)
   • Bilirubine ≤1,5x UNL
   • Serumalbumine > 3,0 g/dl Adequate nierfunctie serumcreatinineklaring CLcr ≥ 50 ml/min) (voor de berekening van de CrCl moet de Cocroft-Gault-formule worden gebruikt) Voor deelnemers die geen warfarine gebruiken: INR <1,5 of PT <1,5 x ULN en ofwel PTT of aPTT <1,5 x ULN. Deelnemers die warfarine gebruiken kunnen een stabiele dosis krijgen met een therapeutische INR <3,5 Uracilemie < 16 ng/ml
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C (HCV)-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading bij screening niet detecteerbaar is. HCV-screeningstests zijn niet vereist, tenzij er een voorgeschiedenis van HCV-infectie bekend is.
11. Geen bewijs van actieve infectie en geen ernstige infectie in de afgelopen 30 dagen.
12. Patiënt is in staat het schriftelijke vrijwillige toestemmingsformulier te begrijpen en te dateren tijdens het screeningsbezoek voorafgaand aan eventuele protocolspecifieke procedures
13. Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsregime

Niet-inclusiecriteria

1. Endocrien of acinair pancreascarcinoom

2. Volgens de beoordeling van de onderzoeker heeft de deelnemer cirrose of een huidige instabiele lever- of galziekte, gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm-/maagspataderen of aanhoudende geelzucht.

   Opmerking: Stabiele niet-cirrotische chronische leverziekte (inclusief het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) is acceptabel als de deelnemer anderszins aan de toelatingscriteria voldoet.

3. Grote chirurgische ingreep, aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Onvolledig genezen wonden of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
4. Bekende hersenmetastasen, centraal zenuwstelsel (CZS) of epidurale tumor
5. Eerdere antikankerbehandeling voor adenocarcinoom van de pancreas, inclusief eerdere adjuvante of neoadjuvante behandeling
6. Bekende doseringsreactie op een van de componenten van de onderzoeksbehandelingen.
7. Zwangerschap (afwezigheid te bevestigen door β-hCG-test) of borstvoedingsperiode
8. Klinisch relevante coronaire hartziekte of een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden, of een hoog risico op ongecontroleerde aritmie (voor mannen: QTc ≥450 msec, voor vrouwen: QTc ≥470 msec). Inclusie van patiënten met hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie (gedefinieerd als resultaten die minder zijn dan normaal bij baselinetests) is niet toegestaan.
9. Eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en/of in situ carcinoom van de baarmoederhals
10. Geschiedenis of huidig ​​bewijsmateriaal bij lichamelijk onderzoek van ziekten van het centrale zenuwstelsel of perifere neuropathie ≥ graad 1 Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.
11. Elke significante ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt van het onderzoek zou uitsluiten.
12. Patiënt met een DPD-deficiëntie of UGT1A1 homozygoot 7/7; de test moet bij alle patiënten worden uitgevoerd vóór toediening van 5-FU, volgens ANSM-communicatie met betrekking tot aanbevelingen over het hoge risico dat DPD niet wordt getest bij patiënten vóór toediening van 5-FU
13. Heeft eerder een allogene hematopoietische stamceltransplantatie ondergaan
14. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan
15. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag)
16. De deelnemer heeft binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een systemische behandeling met steroïden (>10 mg prednison per dag of equivalent) gekregen, of krijgt een andere vorm van immunosuppressieve medicatie. Vervangingstherapie (bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische therapie beschouwd. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, lokale steroïde-injectie of steroïde oogdruppels is toegestaan.
17. De deelnemer heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin ontvangen. COVID-19-vaccins die geen levende virussen bevatten, zijn toegestaan. Opmerking: op mRNA en adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccins worden als niet-levend beschouwd.
18. Geschiedenis van of serologie positief voor HIV
19. Patiënten bij wie de aanwezigheid van HBsAg [of HBcAb] is gedocumenteerd tijdens de screening of binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie zijn uitgesloten. HBV-screeningtests zijn niet vereist, tenzij er een voorgeschiedenis van HBV-infectie bekend is.
20. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
21. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte
22. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist

23. Allergie: De deelnemer mag geen voorgeschiedenis hebben van ernstige allergische en/of anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten, gevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of componenten daarvan, of een voorgeschiedenis van medicijn- of andere allergie die deelname gecontra-indiceerd heeft.

    In overeenstemming met de bijgewerkte SmPC van de producten die in dit onderzoek worden gebruikt, kan de patiënt niet worden opgenomen in de volgende omstandigheden:

    • de patiënt heeft vóór de eerste kuur een perifere gevoelige neuropathie met functionele beperkingen (contra-indicatie voor gebruik met Oxaliplatine)
    • gelijktijdig gebruik met sint-janskruid - Chronische inflammatoire darmziekte en/of darmobstructie (contra-indicatie voor irinotecan)
    • patiënt die is behandeld met brivudine, sorivudine of hun chemisch verwante analogen, die krachtige remmers zijn van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dat fluorouracil afbreekt. Fluorouracil mag niet worden ingenomen binnen 4 weken na behandeling met brivudine, sorivudine of hun chemisch verwante analogen (contra-indicatie voor fluorouracil)
    • De patiënt heeft ziekten/aandoeningen die verband houden met hypercalciëmie en/of hypercalciurie. - Calciumnefrolithiasis, nefrocalcinose, D-hypervitaminose
24. Van uw vrijheid beroofd of onder voogdij staan
25. Potentiële deelnemers die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger willen worden terwijl ze de onderzoeksbehandeling krijgen en/of niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, komen niet in aanmerking voor het onderzoek.