DOVIPA, um estudo que avalia a eficácia e segurança de DOstarlimab e VItamin D3 com MFOLFIRINOX no câncer pancreático (DOVIPA)

Critérios de inclusão

1. Adenocarcinoma metastático do pâncreas em estágio IV confirmado histologicamente
2. Nenhum tratamento prévio para adenocarcinoma pancreático em estágio IV (tratamento adjuvante ou neoadjuvante prévio não é permitido)
3. Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0 - 1
4. Pacientes masculinos e femininos de 18 a 75 anos
5. Doença mensurável determinada usando diretrizes de Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.1)
6. Tecido tumoral acessível disponível para biópsia recente
7. Sobrevida esperada >3 meses

8. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados.

   Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

   • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), ou
   • É um WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de <1% ao ano), desde a consulta de triagem até pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, e concorda em não doar óvulos (óvulos , oócitos) para fins de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose de dostarlimabe, e um WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo altamente sensível (urina ou soro, conforme exigido pelas regulamentações locais) dentro de 72 horas antes da primeira dose do estudo tratamento.

   Homens férteis que são sexualmente ativos com WOCBP devem usar preservativo masculino mais espermicida durante o estudo e por 6 meses após a última dose da administração do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino também devem evitar a doação de esperma durante esse período.

9. Os valores laboratoriais ≤1 semana antes da randomização devem ser valores hematológicos adequados

   • Contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3
   • Contagem absoluta de neutrófilos [ANC] ≥1.500 células/mm3
   • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥90 g/L) Função hepática adequada
   • Aspartato aminotransferase [AST/SGOT] ≤2,5x Limite Normal Superior [UNL] (≤5x UNL se houver metástases hepáticas presentes)
   • Alanina aminotransferase [ALT/SGPT] ≤ 2,5x Limite Normal Superior (≤5x UNL se houver metástases hepáticas)
   • Bilirrubina ≤1,5x UNL
   • Albumina sérica > 3,0 g/dL Função renal adequada depuração sérica de creatinina CLcr ≥ 50 mL/min) (a fórmula de Cocroft-Gault deve ser usada para cálculo de CrCl) Para participantes que não tomam varfarina: INR <1,5 ou PT <1,5 x LSN e PTT ou aPTT <1,5 x LSN. Os participantes que tomam varfarina podem ser incluídos em uma dose estável com um INR terapêutico <3,5 Uracilemia <16 ng/ml
10. Pacientes com histórico de infecção por hepatite C (HCV) são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem. Os testes de rastreio do VHC não são necessários, a menos que haja uma história conhecida de infecção pelo VHC.
11. Nenhuma evidência de infecção ativa e nenhuma infecção grave nos últimos 30 dias.
12. Paciente capaz de compreender e estar disposto a assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido por escrito na consulta de triagem antes de qualquer procedimento específico do protocolo
13. Paciente inscrito em regime previdenciário

Critérios de não inclusão

1. Carcinoma pancreático endócrino ou acinar

2. O participante tem cirrose ou doença hepática ou biliar instável atual de acordo com a avaliação do investigador definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas/gástricas ou icterícia persistente.

   Nota: Doença hepática crônica não cirrótica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) é aceitável se o participante atender aos critérios de entrada.

3. Procedimento cirúrgico importante, lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Feridas não completamente cicatrizadas ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico de grande porte durante o curso do estudo
4. Metástases cerebrais conhecidas, sistema nervoso central (SNC) ou tumor epidural
5. Tratamento anticancerígeno prévio para adenocarcinoma do pâncreas, incluindo tratamento adjuvante ou neoadjuvante prévio
6. Reação de dose conhecida a qualquer um dos componentes dos tratamentos do estudo.
7. Gravidez (ausência a ser confirmada por teste de β-hCG) ou período de amamentação
8. Doença arterial coronariana clinicamente relevante ou história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, ou alto risco de arritmia não controlada (para homens: QTc ≥450 mseg, para mulheres: QTc ≥470 mseg). A inclusão de pacientes com hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (definidas como resultados inferiores ao normal nos testes iniciais) não é permitida.
9. Malignidade prévia nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou carcinoma in situ do colo do útero
10. História ou evidência atual no exame físico de doença do sistema nervoso central ou neuropatia periférica ≥ grau 1 Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0.
11. Qualquer doença significativa que, na opinião do investigador, excluiria o paciente do estudo.
12. Paciente com deficiência de DPD ou UGT1A1 homozigoto 7/7; o teste deve ser feito para todos os pacientes antes da administração de 5-FU, de acordo com a comunicação da ANSM sobre recomendação sobre alto risco de não testar DPD no paciente antes da administração de 5-FU
13. Foi submetido a transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas
14. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
15. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteróides (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona)
16. O participante recebeu terapia com esteróides sistêmicos (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou está recebendo qualquer outra forma de medicação imunossupressora. A terapia de reposição (insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de terapia sistêmica. É permitido o uso de corticosteróides inalados, injeção local de esteróides ou colírios de esteróides.
17. O participante recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. As vacinas COVID-19 que não contêm vírus vivos são permitidas. Nota: As vacinas contra a COVID-19 baseadas em mRNA e adenovírus são consideradas não vivas.
18. História ou sorologia positiva para HIV
19. Pacientes que documentaram a presença de HBsAg [ou HBcAb] na triagem ou nos 3 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo são excluídos. Os testes de rastreio do VHB não são necessários, a menos que haja uma história conhecida de infecção pelo VHB.
20. Tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
21. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual
22. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica

23. Alergia: O participante não pode ter histórico de reações alérgicas e/ou anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão, sensibilidade a qualquer um dos tratamentos do estudo ou seus componentes, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que contra-indiquem sua participação.

    De acordo com o RCM atualizado dos produtos utilizados neste ensaio, o paciente não pode ser incluído nas seguintes condições:

    • o paciente tem neuropatia sensitiva periférica com comprometimento funcional antes do primeiro curso (contra-indicação para uso com oxaliplatina)
    • uso concomitante com erva de São João - Doença inflamatória intestinal crônica e/ou obstrução intestinal (contra-indicação com irinotecano)
    • paciente que foi tratado com brivudina, sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados, que são inibidores potentes da enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD), que degrada o fluorouracilo. O fluorouracil não deve ser tomado dentro de 4 semanas após o tratamento com brivudina, sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados (contra-indicação com fluorouracil).
    • o paciente tem doenças/condições associadas à hipercalcemia e/ou hipercalciúria. - Nefrolitíase de cálcio, nefrocalcinose, D-hipervitaminose
24. Estar privado de liberdade ou sob tutela
25. Participantes potenciais que estão grávidas, amamentando ou esperando conceber filhos enquanto recebem o tratamento do estudo e/ou não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes por até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo não são elegíveis para o estudo.