DOVIPA, un estudio que evalúa la eficacia y seguridad de DOstarlimab y VItamina D3 con MFOLFIRINOX en el cáncer de páncreas (DOVIPA)

Criterios de inclusión

1. Adenocarcinoma de páncreas metastásico en estadio IV confirmado histológicamente
2. Sin tratamiento previo para el adenocarcinoma de páncreas en estadio IV (no se permite tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo)
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 - 1
4. Pacientes masculinos y femeninos 18 - 75 años.
5. Enfermedad medible determinada utilizando las pautas de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST versión 1.1)
6. Tejido tumoral accesible disponible para biopsia fresca
7. Supervivencia esperada >3 meses

8. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP), o
   • Es un WOCBP y utiliza un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de fracaso de <1% por año), desde la visita de selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, y acepta no donar óvulos (óvulos). , ovocitos) con el fin de reproducirse durante este período. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de dostarlimab, y un WOCBP debe tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina o suero, según lo exigen las regulaciones locales) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del estudio. tratamiento.

   Los hombres fértiles que sean sexualmente activos con un WOCBP deben usar un condón masculino más espermicida durante el ensayo y durante 6 meses después de la última dosis de la administración del tratamiento del estudio. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante este período.

9. Los valores de laboratorio ≤1 semana antes de la aleatorización deben ser Valores hematológicos adecuados

   • Recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm3
   • Recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥1.500 células/mm3
   • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥90 g/L) Función hepática adecuada
   • Aspartato aminotransferasa [AST/SGOT] ≤2,5x límite superior normal [UNL] (≤5x UNL si hay metástasis hepáticas presentes)
   • Alanina aminotransferasa [ALT/SGPT] ≤ 2,5x el límite normal superior (≤5x UNL si hay metástasis hepáticas presentes)
   • Bilirrubina ≤1,5x UNL
   • Albúmina sérica > 3,0 g/dL Función renal adecuada Aclaramiento de creatinina sérica CLcr ≥ 50 ml/min) (Se debe utilizar la fórmula de Cocroft-Gault para el cálculo del CrCl) Para participantes que no toman warfarina: INR <1,5 o PT <1,5 x LSN y PTT o aPTT <1,5 x LSN. Los participantes que toman warfarina pueden recibir una dosis estable con un INR terapéutico <3,5 Uracilemia <16 ng/ml
10. Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis C (VHC) son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en el cribado. Las pruebas de detección del VHC no son necesarias a menos que exista un historial conocido de infección por el VHC.
11. No hay evidencia de infección activa ni infección grave en los últimos 30 días.
12. Paciente capaz de comprender y dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario escrito en la visita de selección antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.
13. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social

Criterios de no inclusión

1. Carcinoma de páncreas endocrino o acinar

2. El participante tiene cirrosis o enfermedad hepática o biliar inestable actual según la evaluación del investigador definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas/gástricas o ictericia persistente.

   Nota: La enfermedad hepática crónica estable no cirrótica (incluido el síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) es aceptable si el participante cumple con los criterios de inscripción.

3. Procedimiento quirúrgico mayor, lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Heridas que no han cicatrizado completamente o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
4. Metástasis cerebrales conocidas, sistema nervioso central (SNC) o tumor epidural
5. Tratamiento anticancerígeno previo para el adenocarcinoma de páncreas, incluido el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo.
6. Reacción de dosis conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
7. Embarazo (ausencia a confirmar mediante prueba de β-hCG) o periodo de lactancia
8. Enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o alto riesgo de arritmia no controlada (para hombres: QTc ≥450 ms, para mujeres: QTc ≥470 ms). No se permite la inclusión de pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (definida como resultados inferiores a lo normal en las pruebas iniciales).
9. Neoplasia maligna previa en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales de piel tratado curativamente y/o carcinoma in situ de cuello uterino
10. Historial o evidencia actual en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central o neuropatía periférica ≥ grado 1 Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE) v5.0.
11. Cualquier enfermedad significativa que, en opinión del investigador, excluiría al paciente del estudio.
12. Paciente con deficiencia de DPD u homocigoto UGT1A1 7/7; la prueba debe realizarse en todos los pacientes antes de la administración de 5-FU, de acuerdo con la comunicación de ANSM sobre la recomendación sobre el alto riesgo de no realizar pruebas de DPD en pacientes antes de la administración de 5-FU
13. Se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
14. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
15. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona)
16. El participante ha recibido terapia con esteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o está recibiendo cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. La terapia de reemplazo (insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de terapia sistémica. Se permite el uso de corticosteroides inhalados, inyecciones locales de esteroides o gotas para los ojos con esteroides.
17. El participante recibió una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia del estudio. Se permiten vacunas contra el COVID-19 que no contengan virus vivos. Nota: Las vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm y adenovirus se consideran no vivas.
18. Historia o serología positiva para VIH.
19. Se excluyen los pacientes que tengan la presencia documentada de HBsAg [o HBcAb] en el momento de la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Las pruebas de detección del VHB no son necesarias a menos que existan antecedentes conocidos de infección por VHB.
20. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
21. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
22. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

23. Alergia: El participante no puede tener antecedentes de reacciones alérgicas y/o anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados o proteínas de fusión, sensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otras alergias que contraindiquen su participación.

    De acuerdo con el SmPC actualizado de los productos utilizados en este ensayo, el paciente no puede incluirse en las siguientes condiciones:

    • el paciente tiene una neuropatía periférica sensible con deterioro funcional antes del primer ciclo (contraindicación de uso con oxaliplatino)
    • uso concomitante con hierba de San Juan - Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u obstrucción intestinal (contraindicación con irinotecán)
    • Paciente que ha sido tratado con brivudina, sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, que son potentes inhibidores de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), que degrada el fluorouracilo. El fluorouracilo no debe tomarse dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento con brivudina, sorivudina o sus análogos químicamente relacionados (contraindicación con fluorouracilo).
    • El paciente tiene enfermedades/condiciones asociadas a hipercalcemia y/o hipercalciuria. - Nefrolitiasis cálcica, nefrocalcinosis, D- hipervitaminosis
24. Estar privado de libertad o bajo tutela
25. Los participantes potenciales que estén embarazadas, amamantando o esperando concebir hijos mientras reciben el tratamiento del estudio y/o que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio no son elegibles para el estudio.