DOVIPA, исследование по оценке эффективности и безопасности DOstarlimab и витамина D3 с MFOLFIRINOX при раке поджелудочной железы (DOVIPA)

Критерии включения

1. Гистологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы IV стадии.
2. Отсутствие предшествующего лечения аденокарциномы поджелудочной железы IV стадии (предварительное адъювантное или неоадъювантное лечение не допускается)
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1
4. Пациенты мужского и женского пола 18 - 75 лет
5. Измеримое заболевание определяется с использованием рекомендаций «Критерии оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST версия 1.1).
6. Доступная опухолевая ткань доступна для свежей биопсии
7. Ожидаемая выживаемость >3 месяцев

8. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции.

   Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий:

   • Не является ли женщина детородного потенциала (WOCBP) или
   • Является ли WOCBP и использует метод контрацепции, который является высокоэффективным (с частотой неудач <1% в год), с момента скринингового визита до по крайней мере 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, и согласен не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) , ооциты) с целью размножения в этот период. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции в отношении первой дозы достарлимаба, а WOCBP должен иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка, как того требуют местные правила) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. уход.

   Фертильные мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать мужской презерватив и спермицид во время исследования и в течение 6 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата. Пациентам мужского пола также следует воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

9. Лабораторные показатели менее чем за 1 неделю до рандомизации должны соответствовать адекватным гематологическим показателям.

   • Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3
   • Абсолютное количество нейтрофилов [ANC] ≥1500 клеток/мм3
   • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥90 г/л) Адекватная функция печени
   • Аспартатаминотрансфераза [AST/SGOT] ≤2,5x верхней границы нормы [UNL] (≤5x UNL при наличии метастазов в печени)
   • Аланинаминотрансфераза [АЛТ/SGPT] ≤ 2,5x верхней границы нормы (≤5x UNL при наличии метастазов в печени)
   • Билирубин ≤1,5x UNL
   • Сывороточный альбумин > 3,0 г/дл. Адекватная функция почек. Клиренс креатинина в сыворотке. CLcr ≥ 50 мл/мин) (для расчета CrCl следует использовать формулу Кокрофта-Голта). Для участников, не принимающих варфарин: МНО <1,5 или ПВ <1,5 x ВГН и либо ЧТВ. или АЧТВ <1,5 x ВГН. Участники, принимающие варфарин, могут быть включены в прием стабильной дозы с терапевтическим МНО <3,5. Урацилемия <16 нг/мл.
10. Пациенты с историей инфекции гепатита С (ВГС) имеют право на участие в программе, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Скрининговые тесты на ВГС не требуются, если нет известной истории инфекции ВГС.
11. Никаких признаков активной инфекции и серьезных инфекций в течение последних 30 дней.
12. Пациент, способный понять и готовый подписать и датировать письменную форму добровольного информированного согласия во время скринингового визита перед любыми процедурами, специфичными для протокола.
13. Пациент, включенный в режим социального обеспечения

Критерии невключения

1. Эндокринная или ацинарная карцинома поджелудочной железы

2. У участника имеется цирроз печени или текущая нестабильная болезнь печени или желчевыводящих путей, по оценке исследователя, определяемая наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода/желудка или стойкой желтухи.

   Примечание. Стабильное нецирротическое хроническое заболевание печени (включая синдром Жильбера или бессимптомные камни в желчном пузыре) допускается, если участник в остальном соответствует критериям включения.

3. Крупная хирургическая процедура, значительная травма в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Неполностью зажившие раны или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
4. Известные метастазы в головной мозг, центральную нервную систему (ЦНС) или эпидуральную опухоль.
5. Предшествующее противораковое лечение аденокарциномы поджелудочной железы, включая предшествующее адъювантное или неоадъювантное лечение
6. Известная реакция на дозу на любой из компонентов исследуемого лечения.
7. Беременность (отсутствие должно быть подтверждено тестом на β-ХГЧ) или период грудного вскармливания.
8. Клинически значимая ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда в анамнезе за последние 6 месяцев, или высокий риск неконтролируемой аритмии (для мужчин: QTc ≥450 мс, для женщин: QTc ≥470 мс). Включение пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией и гипокальциемией (определяемыми как результаты, меньшие нормы при базовом тестировании) не допускается.
9. Предыдущие злокачественные новообразования за последние 5 лет, за исключением базальноклеточной карциномы кожи и/или карциномы шейки матки in situ, подвергнутой лечению.
10. Анамнез или текущие данные физического обследования о заболевании центральной нервной системы или периферической нейропатии ≥ 1 степени по общим критериям токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) v5.0.
11. Любое значимое заболевание, которое, по мнению исследователя, могло бы исключить пациента из исследования.
12. Пациент с дефицитом DPD или гомозиготный UGT1A1 7/7; тест должен быть проведен всем пациентам перед введением 5-ФУ в соответствии с сообщением ANSM относительно рекомендации о высоком риске отсутствия тестирования DPD у пациента до введения 5-ФУ.
13. Ранее перенес аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
14. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
15. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона)
16. Участник получал системную стероидную терапию (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения или получает любую другую форму иммунодепрессантов. Заместительная терапия (надпочечниковая или гипофизарная недостаточность) не считается формой системной терапии. Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов, местных инъекций стероидов или стероидных глазных капель.
17. Участник получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Разрешены вакцины против COVID-19, не содержащие живых вирусов. Примечание. Вакцины против COVID-19 на основе мРНК и аденовируса считаются неживыми.
18. Наличие в анамнезе или серологического положительного результата на ВИЧ
19. Пациенты, у которых было подтверждено наличие HBsAg [или HBcAb] при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства, исключаются. Скрининговые тесты на ВГВ не требуются, если нет известной истории инфекции ВГВ.
20. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.
21. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
22. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

23. Аллергия: у участника не может быть в анамнезе тяжелых аллергических и/или анафилактических реакций на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки, чувствительности к любому из исследуемых методов лечения или его компонентов, а также в анамнезе лекарственная или другая аллергия, которая является противопоказанием для его участия.

    В соответствии с обновленной ОХЛП продуктов, использованных в этом исследовании, пациент не может быть включен в следующие условия:

    • у пациента имеется периферическая чувствительная нейропатия с функциональными нарушениями до первого курса (противопоказания к применению с оксалиплатином)
    • одновременный прием со зверобоем — хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или непроходимость кишечника (противопоказание с иринотеканом)
    • Пациент, который лечился бривудином, соривудином или их химически родственными аналогами, которые являются мощными ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторурацил. Фторурацил нельзя принимать в течение 4 недель после лечения бривудином, соривудином или их химически родственными аналогами (противопоказание для фторурацила).
    • у пациента имеются заболевания/состояния, связанные с гиперкальциемией и/или гиперкальциурией. - Кальциевый нефролитиаз, нефрокальциноз, D-гипервитаминоз
24. Лишение свободы или нахождение под опекой
25. Потенциальные участники, которые беременны, кормят грудью или планируют зачать детей во время приема исследуемого лечения и/или не желают использовать высокоэффективную контрацепцию в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого лечения, не имеют права на участие в исследовании.