DOVIPA, uno studio che valuta l'efficacia e la sicurezza di DOstarlimab e vitamina D3 con MFOLFIRINOX nel cancro del pancreas (DOVIPA)

Criteri di inclusione

1. Adenocarcinoma metastatico del pancreas allo stadio IV confermato istologicamente
2. Nessun trattamento precedente per l'adenocarcinoma pancreatico in stadio IV (non è consentito un precedente trattamento adiuvante o neoadiuvante)
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
4. Pazienti maschi e femmine di età compresa tra 18 e 75 anni
5. Malattia misurabile determinata utilizzando le linee guida dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1)
6. Tessuto tumorale accessibile disponibile per biopsia fresca
7. Sopravvivenza attesa > 3 mesi

8. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata.

   Una partecipante donna può partecipare se non è incinta o non allatta e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non è una donna in età fertile (WOCBP), o
   • È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), dalla visita di screening ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, e accetta di non donare ovuli (ovuli , ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose di dostarlimab e una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero, come richiesto dalle normative locali) entro 72 ore prima della prima dose dello studio trattamento.

   Gli uomini fertili che sono sessualmente attivi con un WOCBP devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di somministrazione del trattamento in studio. Anche i pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

9. I valori di laboratorio ≤1 settimana prima della randomizzazione devono essere valori ematologici adeguati

   • Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3
   • Conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥ 1.500 cellule/mm3
   • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥90 g/L) Funzionalità epatica adeguata
   • Aspartato aminotransferasi [AST/SGOT] ≤2,5x limite normale superiore [UNL] (≤5x UNL se sono presenti metastasi epatiche)
   • Alanina aminotransferasi [ALT/SGPT] ≤ 2,5 volte il limite normale superiore (≤ 5 volte UNL se sono presenti metastasi epatiche)
   • Bilirubina ≤1,5x UNL
   • Albumina sierica > 3,0 g/dL Funzionalità renale adeguata, clearance della creatinina sierica CLcr ≥ 50 mL/min) (per il calcolo della CrCl deve essere utilizzata la formula di Cocroft-Gault) Per i partecipanti che non assumono warfarin: INR <1,5 o PT <1,5 x ULN e PTT o aPTT <1,5 x ULN. I partecipanti che assumono warfarin possono essere inclusi in una dose stabile con un INR terapeutico <3,5 Uracilemia <16 ng/ml
10. I pazienti con storia di infezione da epatite C (HCV) sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I test di screening per l'HCV non sono richiesti a meno che non vi sia una storia nota di infezione da HCV.
11. Nessuna evidenza di infezione attiva e nessuna infezione grave negli ultimi 30 giorni.
12. Paziente in grado di comprendere e disposto a firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto durante la visita di screening prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo
13. Paziente affiliato ad un regime di previdenza sociale

Criteri di non inclusione

1. Carcinoma pancreatico endocrino o acinoso

2. Il partecipante presenta cirrosi o attuale malattia epatica o biliare instabile secondo la valutazione dello sperimentatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee/gastriche o ittero persistente.

   Nota: la malattia epatica cronica stabile non cirrotica (inclusa la sindrome di Gilbert o i calcoli biliari asintomatici) è accettabile se il partecipante soddisfa altrimenti i criteri di ammissione.

3. Intervento chirurgico maggiore, lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Ferite non completamente guarite o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante nel corso dello studio
4. Metastasi cerebrali, sistema nervoso centrale (SNC) o tumore epidurale noti
5. Precedente trattamento antitumorale per adenocarcinoma del pancreas compreso precedente trattamento adiuvante o neoadiuvante
6. Reazione di dose-attività nota a uno qualsiasi dei componenti dei trattamenti in studio.
7. Gravidanza (assenza da confermare con test β-hCG) o periodo di allattamento
8. Malattia coronarica clinicamente rilevante o storia di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o rischio elevato di aritmia incontrollata (per gli uomini: QTc ≥ 450 msec, per le donne: QTc ≥ 470 msec). Non è consentita l'inclusione di pazienti con ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia (definiti come risultati inferiori alla norma nei test di base).
9. Precedenti tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo e/o del carcinoma in situ della cervice
10. Anamnesi o evidenza attuale all'esame obiettivo di malattia del sistema nervoso centrale o neuropatia periferica di grado ≥ 1 Criteri comuni di tossicità per eventi avversi (CTCAE) v5.0.
11. Qualsiasi malattia significativa che, a giudizio dello sperimentatore, escluderebbe il paziente dallo studio.
12. Paziente con deficit di DPD o omozigote UGT1A1 7/7; il test dovrebbe essere eseguito per tutti i pazienti prima della somministrazione di 5-FU, secondo la comunicazione ANSM relativa alla raccomandazione sull'alto rischio di non eseguire il test DPD nei pazienti prima della somministrazione di 5-FU
13. È stato sottoposto a precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
14. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido
15. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone)
16. Il partecipante ha ricevuto una terapia steroidea sistemica (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o sta ricevendo qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore. La terapia sostitutiva (insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di terapia sistemica. È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori, iniezioni locali di steroidi o colliri steroidei.
17. Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio. Sono consentiti i vaccini COVID-19 che non contengono virus vivi. Nota: i vaccini COVID-19 a base di mRNA e adenovirus sono considerati non vivi.
18. Anamnesi o sierologia positiva per HIV
19. Sono esclusi i pazienti che hanno documentato la presenza di HBsAg [o HBcAb] allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio. I test di screening per l'HBV non sono richiesti a meno che non vi sia una storia nota di infezione da HBV.
20. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
21. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto
22. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica

23. Allergia: il partecipante non può avere una storia di gravi reazioni allergiche e/o anafilattiche agli anticorpi chimerici, umani o umanizzati o alle proteine ​​di fusione, sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o ai relativi componenti, o una storia di farmaci o altre allergie che controindicano la loro partecipazione.

    In conformità con l'RCP aggiornato dei prodotti utilizzati in questo studio, il paziente non può essere incluso nelle seguenti condizioni:

    • il paziente presenta una neuropatia sensibile periferica con compromissione funzionale prima del primo ciclo (controindicazione all'uso con oxaliplatino)
    • uso concomitante con erba di San Giovanni - Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale (controindicazione con Irinotecan)
    • paziente che è stato trattato con brivudina, sorivudina o loro analoghi chimicamente correlati, che sono potenti inibitori dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD), che degrada il fluorouracile. Il fluorouracile non deve essere assunto entro 4 settimane dal trattamento con brivudina, sorivudina o loro analoghi chimicamente correlati (controindicazione con fluorouracile)
    • il paziente presenta malattie/condizioni associate a ipercalcemia e/o ipercalciuria. - Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi, D-ipervitaminosi
24. Essere privati ​​della libertà o sotto tutela
25. I potenziali partecipanti che sono incinti, che allattano o che aspettano di concepire bambini mentre ricevono il trattamento in studio e/o che non sono disposti a utilizzare contraccettivi altamente efficaci fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio non sono idonei per lo studio.