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Immunité IFN de type I altérée en raison d'auto-anticorps ou d'un défaut génétique : une cohorte nationale potentielle (COVIFERON)

2 septembre 2025 mis à jour par: Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Le rôle majeur des facteurs génétiques humains dans la réponse immunitaire aux infections est désormais bien établi, notamment pour les infections virales. Dans le contexte de la pandémie de COVID-19, les résultats suivants ont identifié 1) plusieurs erreurs innées de l'immunité (IEI) affectant la réponse ou la production d'interférons de type I (IFN de type I) chez environ 4 % des patients adultes atteints d'une maladie clinique sévère. , et 2) la présence d'auto-anticorps neutralisant l'IFN de type I (auto-Abs) dans environ 15 % des cas graves et 20 % des décès. Les enquêteurs aimeraient réaliser une étude longitudinale de suivi immunologique et clinique sur une cohorte prospective de patients présentant soit un défaut génétique affectant la réponse immunitaire dépendante de l'IFN de type I, soit des auto-Abs anti-IFN-I, pour surveiller le l'incidence des événements infectieux et/ou auto-immuns chez ces individus, l'évolution du pouvoir neutralisant et la cinétique des auto-Abs. Cela devrait conduire à une meilleure compréhension de la prévention et de la prise en charge de ces patients.

La conception de la recherche est une cohorte prospective multicentrique nationale d'adultes avec 1) auto-Abs anti-IFN-I ou 2) IEI-IFN-I, avec un suivi de 1 à 4 ans. Ces personnes peuvent être : 1) des patients qui ont ou ont eu une maladie clinique (liée au COVID-19, à d'autres infections virales, à des maladies auto-immunes) ; ou 2) des participants « en bonne santé » (par ex. donneurs de sang, proches d'un patient IEI).

Le suivi comprendra :

  • visites annuelles au Centre d'Investigation Clinique (CIC) ou dans un service clinique avec prélèvement sanguin ;
  • visite spécifique en cas d'hospitalisation pour événement infectieux ou effets indésirables de la vaccination, exacerbation ou nouveau diagnostic de maladie auto-immune, nouveau diagnostic de cancer ou d'infection par le SRAS-CoV-2, que le patient soit hospitalisé ou non, avec prélèvement sanguin.

De plus, un suivi rétrospectif « passif » sera mis en œuvre par rapprochement avec les données du SNDS (Système National de Données de Santé), afin de collecter les événements cliniques et la consommation des ressources de santé. De plus, un appariement avec des adultes témoins de la cohorte nationale CONSTANCES, non porteurs d'auto-Abs contre les IFN de type I ni IEI-IFN-I, sera réalisé. (ratio 3:1 ; appariement sur l'âge (+/- 5 ans), le sexe et la zone géographique de recrutement). Les personnes sous médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs de longue durée ne seront pas éligibles. Le suivi des contrôles, qui sera effectué dans le cadre de la cohorte CONSTANCES, comprendra des questionnaires en ligne, tous les 12 mois, en plus d'un lien avec les données SNDS comme déjà fait dans cette cohorte.

Visite d'inclusion :

Après avoir signé le formulaire de consentement, les tests suivants seront effectués :

  • Caractéristiques démographiques (sexe, âge, pays de naissance)
  • Antécédents médicaux du participant et des membres de sa famille, y compris les maladies infectieuses et auto-immunes, les cancers, le statut vaccinal et les effets secondaires

  • Des échantillons de sang pour :

    • numération globulaire complète ;
    • investigations auto-immunes classiques (antinucléaires, anti-ENA, anti-ADN natifs, anticorps antithyroïdiens, facteur rhumatoïde) ;
    • immunophénotypage* ;
    • auto-Abs contre les IFN de type I, d'autres cytokines* ou d'autres protéines cibles* (dosage et activité de neutralisation) ;
    • Explorations génétiques par séquençage de l'exome entier ou du génome entier* ;

    • Biobanques (ADN, plasma/sérum ; cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) cryoconservées).

      • ces analyses biologiques seront réalisées dans le cadre des workpackages dédiés COVIFERON RHU5.

Par ailleurs, la vaccination contre le SARS-CoV-2 et la grippe sera proposée en priorité à ces sujets, dans le cadre de leur prise en charge habituelle.

Visites de suivi :

Visites annuelles au CIC :

  • Antécédents médicaux depuis la dernière visite, y compris les événements infectieux, auto-immuns et oncologiques, le statut vaccinal et les effets secondaires

  • Des échantillons de sang pour :

    • numération globulaire complète ;
    • investigations auto-immunes classiques (antinucléaires, anti-ENA, anti-ADN natifs, anticorps antithyroïdiens, facteur rhumatoïde) ;
    • immunophénotypage;
    • Auto-Abs contre les IFN de type I, d'autres cytokines ou d'autres protéines cibles (dosage et neutralisation)
    • Biobanques (ADN, plasma, cellules mononucléées du sang périphérique cryoconservées (PBMC))

Visite spécifique complémentaire en cas d'événement clinique d'intérêt, à tout moment du suivi :

  • En cas d'infection par le SARS-CoV-2, quelle que soit la gravité de la maladie : prélèvement sanguin pour dosage et neutralisation des autoAbs anti-IFN de type I, CBC, et biobanque (plasma et PBMC) et téléconsultation avec le CIC en charge des patients, dès que possible.
  • En cas d'hospitalisation pour événement infectieux ou exacerbation ou nouveau diagnostic d'une maladie auto-immune : prélèvement sanguin pour dosage et neutralisation des autoAbs anti-IFN-I, CBC et biobanques (plasma et PBMC) et recueil du rapport d'hospitalisation en le formulaire d’observation sur une page dédiée.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

500

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Xavier-Marie DUVAL, PU-PH
  • Numéro de téléphone: 01 40 25 71 48
  • E-mail: xavier.duval@aphp.fr

Lieux d'étude

  • France
      • Lille, France
        • Recrutement
        • Cic Lille
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Dominique DEPLANQUE, PU-PU
      • Lyon, France
        • Recrutement
        • Lyon HCL
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Alexandre BELOT, PU-PU
      • Montpellier, France
        • Recrutement
        • Cic Montpellier
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Florence GALTIER, PH
      • Paris, France
        • Recrutement
        • Cic Bichat
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Xavier-Marie DUVAL, PU-PU
      • Paris, France
        • Recrutement
        • Cic Creteil
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Philippe LE CORVOISIER, PU-PU
      • Paris, France
        • Recrutement
        • Cic La Salpetriere
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Joe-Elie SALEM, PU-PU
      • Paris, France
        • Recrutement
        • CIC Necker
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Michaela SEMERARO, PH
      • Paris, France
        • Recrutement
        • Cic St Louis
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Jean-Jacques KILADJIAN, PU-PU
      • Tours, France
        • Recrutement
        • Cic Tours
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Valérie GISSOT, PH

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Oui

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Adultes avec auto-Abs contre l'IFN-I ou un IEI-IFN-I qui : 1) ont ou ont eu une maladie clinique (liée au COVID-19, autres infections virales, effet indésirable de la vaccination, troubles auto-immuns) ; ou 2) sont en bonne santé (par ex. donneur de sang, proches d'un participant).

La description

Critères d'intégration :

  • Âge >18 ans
  • Antécédents de portage 1) d'auto-Abs contre les IFN de type I ou 2) d'IEI altérant la réponse ou la production d'IFN de type I (IFN-I-IEI)
  • Affilié à la sécurité sociale
  • Consentement éclairé écrit

Critères d'exclusion :

  • Participation à un essai clinique interventionnel sur un traitement pharmacologique
  • État clinique conduisant à une espérance de vie inférieure à 1 an
  • Soumis à une mesure de protection judiciaire (sauvegarde de la justice, curatelle, tutelle)
  • Individus privés de liberté

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Sujets avec auto-Abs contre les IFN de type I ou erreurs innées d'immunité
L’étude examine comment les auto-anticorps (auto-Abs) contre les interférons de type I (IFN) et les erreurs innées d’immunité affectent la susceptibilité aux maladies infectieuses, en particulier au COVID-19. Les personnes atteintes d’auto-Abs contre les IFN de type I ont une réponse immunitaire altérée aux infections virales, ce qui les expose à un risque plus élevé de développer un COVID-19 grave, entraînant de pires résultats comme une pneumonie ou des tempêtes de cytokines. Les personnes atteintes d’erreurs innées d’immunité présentent des défauts génétiques qui affaiblissent la fonction immunitaire, augmentant ainsi la vulnérabilité aux infections, notamment au COVID-19. L'étude compare ces groupes pour comprendre les dysfonctionnements immunitaires et identifier des cibles thérapeutiques potentielles.
Autre: échantillon de sang
Après signature du formulaire de consentement, des échantillons de sang seront prélevés pour une numération globulaire complète ; Biobanque

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
critère principal n°1 : dosage quantitatif des auto-Abs contre les IFN de type I
Délai: année 0, année 1, année 2 et année 3
Méthode : Le caractère quantitatif sera mesuré par Gyros à l'aide d'anticorps de contrôle interne disponibles dans le commerce.
année 0, année 1, année 2 et année 3
critère principal n°2 : évaluation de la capacité de neutralisation des auto-Abs contre les IFN de type I
Délai: année 0, année 1, année 2 et année 3
La capacité de neutralisation sera réalisée comme indiqué précédemment en utilisant un système de luciférase in vitro dans des cellules HEK293.
année 0, année 1, année 2 et année 3

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence cumulée des événements cliniques d'intérêt, c'est-à-dire les événements infectieux, les maladies auto-immunes ou les cancers
Délai: Année 0, année 1, année 2 et année 3
Méthode : visites médicales annuelles, SNDS (PMSI, DCIR). Le taux de densité d'incidence est défini comme le nombre d'individus nouvellement malades sur la somme des périodes de temps pour tous les individus à risque indemnes de maladie.
Année 0, année 1, année 2 et année 3
Facteurs cliniques et biologiques associés aux résultats cliniques
Délai: Année 0, année 1, année 2 et année 3
les variables prédictives potentielles seront évaluées par des régressions logistiques bivariées où la survenue d'événements cliniques est la variable à expliquer. Les facteurs associés à une valeur p inférieure à 0,20 seront inclus dans le modèle logistique multivarié. La sélection arrière sur la valeur p sera appliquée. La validité interne du modèle final sera estimée par validation croisée (méthode Leave-One-Out Cross-Validation). La discrimination sera évaluée par l'aire sous la courbe ROC et son intervalle de confiance à 95 %.
Année 0, année 1, année 2 et année 3
Incidence cumulative des mêmes événements cliniques d'intérêt, chez les participants témoins négatifs pour les auto-Abs, appariés par âge et sexe, suivis dans la grande cohorte CONSTANCES
Délai: Année 0, année 1, année 2 et année 3
Incidence cumulée des mêmes événements cliniques d'intérêt, chez les participants témoins négatifs pour les auto-Abs, appariés par âge et sexe, suivis dans la grande cohorte CONSTANCES (base de données Constances) et son intervalle de confiance à 95 % : le taux de densité d'incidence est défini comme le nombre d'individus nouvellement malades sur la somme des périodes de temps pour tous les individus à risque indemnes de maladie.
Année 0, année 1, année 2 et année 3
Facteurs génétiques associés au développement d'auto-Abs contre les IFN de type I
Délai: Année 0, année 1, année 2 et année 3
recherche de délétions homozygotes à l'aide de la méthode interne HMZDelFinder-opt de l'institut imagine
Année 0, année 1, année 2 et année 3
Facteurs génétiques associés au développement d'auto-Abs contre les IFN de type I
Délai: année 0, année 1, année 2 et année 3
Recherche de variantes codantes candidates rares chez les patients en suivant une stratégie de filtrage optimale qui a été optimisée au cours des 10 dernières années sur la base de plusieurs critères au niveau des variantes et des gènes pour sélectionner les variantes candidates
année 0, année 1, année 2 et année 3
Facteurs génétiques associés au développement d'auto-Abs contre les IFN de type I
Délai: année 0, année 1, année 2 et année 3
Utiliser des critères au niveau du gène pour sélectionner des variantes candidates telles que le niveau de sélection négatif mesuré par l'approche CoNeS.
année 0, année 1, année 2 et année 3

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 avril 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 janvier 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 novembre 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 janvier 2025

Première publication (Réel)

7 janvier 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

8 septembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 septembre 2025

Dernière vérification

1 décembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • C22-73
  • 2023-A02663-42 (Autre identifiant: ANSM ID-RCB)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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