Déterminants épigénomiques du phénotype neuroendocrinien en tant que biomarqueurs des néoplasmes neuroendocriniens
Déterminants épigénomiques du phénotype neuroendocrinien en tant que biomarqueurs pour le diagnostic non invasif des néoplasmes neuroendocriniens
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
Les GEP-NEN constituent un groupe hétérogène de maladies qui englobent des tumeurs relativement indolentes et plus agressives, parfois avec des composantes mixtes exocrines/endocriniennes (MINEN). En raison des incertitudes persistantes sur le diagnostic et le traitement, le pronostic des formes mixtes et plus agressives reste sombre. Des tests non invasifs permettraient une identification et une surveillance rapides au fil du temps. Une meilleure compréhension de leur biologie et du processus de différenciation phénotypique pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies. La différenciation suit, et peut être déduite, les changements dans le paysage épigénétique qui façonnent les programmes transcriptionnels. Parmi les marqueurs épigénétiques, la méthylation de l’ADN est particulièrement bien adaptée à la détection non invasive car elle peut être mesurée dans l’ADN tumoral circulant (ADNc). De nouvelles technologies comme Oxford Nanopore Technologies (ONT) permettent l’analyse simultanée de la séquence d’ADN et de la méthylation, comme nous l’avons récemment montré par Magi et al Nat Comms Biol 2022. Des études antérieures ont identifié des paysages épi-transcriptomiques neuroendocriniens distincts, mais ont été menées sur des échantillons de tumeurs (Yachida et al Cancer Discov 2022), empêchant la discrimination des signaux spécifiquement générés dans les cellules tumorales neuroendocrines du bruit dû aux cellules tumorales non tumorales ou exocrines environnantes. Ce problème est désormais potentiellement résolu par des méthodes permettant le séquençage de cellules uniques directement à partir d’échantillons de patients congelés ou inclus en paraffine.
Le principal résultat attendu est le développement d'un nouveau test de biopsie liquide pour la détection et la surveillance des GEP-NEN et MiNEN. À cette fin, nous exploiterons la capacité du séquençage d’Oxford Nanopore Technologies (ONT) à produire simultanément des profils de séquençage et d’ADN méthylé. Il est important de noter que l’évaluation de l’origine des cellules à partir de l’ADNct nécessite la comparaison des signaux de méthylation et de fragmentomique avec des cartes générées précédemment de cellules et de tissus de référence (Katsman et al 2022 Genome Biology). Pour les tumeurs rares comme les NEN, ces cartes ne sont pas disponibles dans la littérature ; les quelques études qui ont caractérisé les caractéristiques épigénomiques des NEN sont probablement contaminées par le stroma environnant, de sorte que les signaux épigénétiques (y compris la méthylation de l'ADN et les sites de liaison aux facteurs de transcription spécifiques à la tumeur, essentiels pour la fragmentomique) peuvent ne pas être informatifs pour la détection dans le sang.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Nicola Fazio, MD
- Numéro de téléphone: 0257489258
- E-mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Francesca Spada, MD
- Numéro de téléphone: 0257489258
- E-mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20141
- Recrutement
- European Institute of Oncology
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Contact:
- Giuseppe Badalamenti, MD
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Contact:
- Chiara Maria Grana, MD
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Contact:
- Lorenzo Gervaso, MD
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Contact:
- Chiara Alessandra Cella, MD
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Contact:
- Nicola Fazio, MD,PhD
- Numéro de téléphone: 0257489258
- E-mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
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Contact:
- Nicola Fazio, MD,PhD
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Contact:
- Francesca Spada, MD
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Contact:
- Luca Mazzarella, MD
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Contact:
- Elenora Pisa, MD
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Contact:
- Emilio Bertani, MD
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Contact:
- Laura Algeri, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
Patients atteints de GEP-NEN, visant à collecter du matériel adéquat et à une clinique formelle pour établir la sensibilité et la spécificité du test dans un scénario cliniquement significatif.
En raison de la relative rareté de la maladie par rapport aux non-NEN nous ne recruterons pas de population consécutive, mais nous mettrons en place une étude cas-témoins :
- Cas : patients présentant des NEN résécables et confirmés histologiquement
- Contrôles : patients atteints de tumeurs gastro-intestinales non neuroendocrines résécables et confirmées histologiquement (y compris gastriques, pancréatiques, colorectales et de l'intestin grêle).
Les patients seront inscrits comme cas ou témoins sur la base de leur biopsie diagnostique pré-chirurgicale mais seront définitivement attribués dans le cas ou le groupe témoin en fonction de leur examen histologique complet post-chirurgical.
La description
Critères d'intégration :
- Patient avec un diagnostic histologiquement confirmé de NEC/MINEN susceptible d'être opéré avec une intention radicale
- Patient avec un diagnostic histologiquement confirmé de TNE pouvant être opéré avec une intention radicale
- Patient présentant une TNE/NEC métastatique, pouvant subir une biopsie ou une intervention chirurgicale, y compris à visée palliative
Histotype non NEN du patient confirmé histologiquement :
- Carcinome colorectal
- Carcinome de l'intestin grêle
- Carcinome gastrique ou œsophagien
- Adénocarcinome canalaire pancréatique
- Métastasectomie de tout carcinome gastro-intestinal non-NEN
Critères d'exclusion :
- Notation G1 et G2 <=10% Ki67
- Présence d'un néoplasme concomitant (dans les 3 ans)
- Altération hématologique majeure concomitante
- Dysfonctionnement concomitant d’un organe majeur (par ex. Insuffisance hépatique ou rénale G3/4)
- Chimiothérapie en cours
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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Cas de néoplasie neuroendocrinienne
patient présentant une tumeur neuroendocrine confirmée histologiquement et une tumeur mixte neuroendocrine-non neuroendocrine confirmée avec chaque composant > 30 %) et des carcinomes neuroendocriniens de haut grade
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Contrôle des néoplasies non neuroendocrines
patient atteint de tumeurs gastro-intestinales non neuroendocrines confirmées histologiquement (y compris gastrique, pancréatique, colorectale et intestin grêle).
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Développer un test de diagnostic méthADN/fragmentomique circulant
Délai: 2 ans
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Les différences épigénétiques caractérisant les tumeurs neuroendocrines seront exploitées pour construire un test de biopsie liquide basé sur la méthylation de l'ADN, capable de détecter l'ADN tumoral circulant d'origine neuroendocrinienne, afin de permettre le diagnostic et la surveillance non invasifs des GEP-MiNEN.
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2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nicola Fazio, MD, European Institute of Oncology
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- L2-154
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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