EpigenOMische Determinanten des neuroendokrinen Phänotyps als Biomarker für neuroendokrine Neoplasien
EpigenOMische Determinanten des neuroendokrinen Phänotyps als Biomarker für die nichtinvasive Diagnose neuroendokriner Neoplasien
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
GEP-NENs sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die relativ indolente und aggressivere Tumoren umfasst, manchmal mit gemischten exokrinen/endokrinen Komponenten (MINENs). Aufgrund anhaltender Unsicherheiten bei Diagnose und Behandlung bleibt die Prognose der gemischten und aggressiveren Formen schlecht. Nicht-invasive Tests würden eine rechtzeitige Identifizierung und Überwachung im Laufe der Zeit ermöglichen. Ein besseres Verständnis ihrer Biologie und des phänotypischen Differenzierungsprozesses könnte den Weg für neuartige Therapien ebnen. Die Differenzierung folgt Veränderungen in der epigenetischen Landschaft, die Transkriptionsprogramme prägen, und kann daraus abgeleitet werden. Unter den epigenetischen Markern eignet sich die DNA-Methylierung besonders gut für den nicht-invasiven Nachweis, da sie in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) gemessen werden kann. Neue Technologien wie Oxford Nanopore Technologies (ONT) ermöglichen die gleichzeitige Analyse der DNA-Sequenz und Methylierung, wie wir kürzlich von Magi et al. Nat Comms Biol 2022 gezeigt haben. Frühere Studien identifizierten unterschiedliche neuroendokrine epitranskriptomische Landschaften, wurden jedoch an Tumorproben durchgeführt (Yachida et al. Cancer Discov 2022), was die Unterscheidung von Signalen, die spezifisch innerhalb neuroendokriner Tumorzellen erzeugt werden, vom Rauschen aufgrund umgebender nichttumoraler oder exokriner Tumorzellen erschwerte. Dieses Problem lässt sich nun möglicherweise durch Methoden lösen, die eine Einzelzellsequenzierung direkt aus gefrorenen oder in Paraffin eingebetteten Patientenproben ermöglichen.
Das wichtigste erwartete Ergebnis ist die Entwicklung eines neuartigen Flüssigbiopsie-Assays zur Erkennung und Überwachung von GEP-NENs und MiNENs. Zu diesem Zweck werden wir die Fähigkeit der Oxford Nanopore Technologies (ONT)-Sequenzierung nutzen, um gleichzeitig Sequenzierungs- und methylierte DNA-Profile zu erstellen. Wichtig ist, dass die Beurteilung der Herkunftszelle anhand von ctDNA den Vergleich von Methylierungs- und Fragmentomics-Signalen mit zuvor erstellten Karten von Referenzzellen und -geweben erfordert (Katsman et al. 2022 Genome Biology). Für seltene Tumoren wie NEN sind diese Karten in der Literatur nicht verfügbar; Die wenigen Studien, die die epigenomischen Merkmale von NENs charakterisiert haben, sind wahrscheinlich durch das umgebende Stroma kontaminiert, sodass epigenetische Signale (einschließlich DNA-Methylierung und tumorspezifischer Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen, die für die Fragmentomik unerlässlich sind) für den Nachweis im Blut möglicherweise nicht aussagekräftig sind.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Nicola Fazio, MD
- Telefonnummer: 0257489258
- E-Mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Francesca Spada, MD
- Telefonnummer: 0257489258
- E-Mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
Studienorte
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Milan, Italien, 20141
- Rekrutierung
- European Institute of Oncology
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Kontakt:
- Giuseppe Badalamenti, MD
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Kontakt:
- Chiara Maria Grana, MD
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Kontakt:
- Lorenzo Gervaso, MD
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Kontakt:
- Chiara Alessandra Cella, MD
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Kontakt:
- Nicola Fazio, MD,PhD
- Telefonnummer: 0257489258
- E-Mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
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Kontakt:
- Nicola Fazio, MD,PhD
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Kontakt:
- Francesca Spada, MD
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Kontakt:
- Luca Mazzarella, MD
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Kontakt:
- Elenora Pisa, MD
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Kontakt:
- Emilio Bertani, MD
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Kontakt:
- Laura Algeri, MD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Patienten mit GEP-NENs, mit dem Ziel, ausreichend Material zu sammeln und eine formelle klinische Untersuchung durchzuführen, um die Sensitivität und Spezifität des Tests in einem klinisch bedeutsamen Szenario festzustellen.
Aufgrund der relativen Seltenheit der Krankheit im Vergleich zu Nicht-NEN werden wir keine konsekutive Population aufnehmen, sondern eine Fall-Kontroll-Studie durchführen:
- Fälle: Patienten mit resektablen, histologisch bestätigten NENs
- Kontrollen: Patienten mit resektablen, histologisch bestätigten nicht-neuroendokrinen Magen-Darm-Tumoren (einschließlich Magen, Bauchspeicheldrüse, Darm, Dünndarm).
Patienten werden auf der Grundlage ihrer präoperativen diagnostischen Biopsie als Fälle oder Kontrollen aufgenommen, aber auf der Grundlage ihrer vollständigen histologischen Untersuchung nach der Operation endgültig der Fall- oder Kontrollgruppe zugeordnet.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patient mit histologisch bestätigter Diagnose von NEC/MINEN, der für eine Operation mit radikaler Absicht geeignet ist
- Patient mit histologisch bestätigter Diagnose einer NET, die für eine radikalchirurgische Operation geeignet ist
- Patient mit metastasiertem NET/NEC, bei dem eine Biopsie oder Operation, einschließlich palliativer Absicht, möglich ist
Vom Patienten histologisch bestätigter Nicht-NEN-Histotyp:
- Kolorektales Karzinom
- Dünndarmkarzinom
- Magen- oder Speiseröhrenkrebs
- Duktales Adenokarzinom des Pankreas
- Metastasektomie bei jedem Nicht-NEN-GI-Karzinom
Ausschlusskriterien:
- Bewertung G1 und G2 <=10 % Ki67
- Vorliegen einer begleitenden Neubildung (innerhalb von 3 Jahren)
- Begleitende schwere hämatologische Veränderung
- Begleitende schwere Organfunktionsstörungen (z.B. G3/4 Leber- oder Nierenversagen)
- Laufende Chemotherapie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Fall einer neuroendokrinen Neoplasie
Patient mit histologisch bestätigtem neuroendokrinen Neoplasma und bestätigtem gemischten neuroendokrinen-nicht neuroendokrinen Neoplasma mit jeweils > 30 % der Komponenten und hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen
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Nicht-neuroendokrine Neoplasmenkontrolle
Patient mit histologisch bestätigten nicht-neuroendokrinen gastrointestinalen Tumoren (einschließlich Magen-, Pankreas-, Darm- und Dünndarmtumoren).
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Entwickeln Sie einen diagnostischen Assay für zirkulierende MethDNA/Fragmentomik
Zeitfenster: 2 Jahre
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Epigenetische Unterschiede, die neuroendokrine Tumoren charakterisieren, werden genutzt, um einen auf DNA-Methylierung basierenden Flüssigbiopsie-Assay zu entwickeln, der zirkulierende Tumor-DNA neuroendokrinen Ursprungs nachweisen kann, um die nicht-invasive Diagnose und Überwachung von GEP-MiNENs zu ermöglichen.
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2 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Nicola Fazio, MD, European Institute of Oncology
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- L2-154
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Neuroendokrine Neoplasie
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John MascarenhasNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH); Celgene... und andere MitarbeiterAbgeschlossenIDH2-Mutation | Accelerated/Blast-phase Myeloproliferative Neoplasm | Myelofibrose in der chronischen PhaseVereinigte Staaten, Kanada