Étude FIH pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la PK, la PD et l'efficacité préliminaire d'AT03-65 avec des tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion:

1. Au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé écrit (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Score de statut de performance de 0 ou 1 au dépistage et sur C1D1.
3. Pathologiquement documentée, définitivement diagnostiquée, avancée / métastatique Solid tumeur résistante ou réfractaire au traitement standard, pour lequel aucun autre traitement standard n'est disponible, ou le sujet refuse ou ne peut tolérer une thérapie standard. Les sujets doivent avoir des lésions mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.

3a) Étude d'escalade de dose de monothérapie (phase 1A):

• Les sujets (avec l'expression documentée de CLDN6 après les trois niveaux de dose inférieurs) seront inscrits, y compris, mais sans s'y limiter, les sous-types histologiques suivants: cancer de l'ovaire séreux ou endométrioïde, cancer péritonéal primaire ou cancer du tube de Fallope, cancer de l'endomètre, CNSCLC, cancer du sein, œsophage cancer et cancer gastrique / gej. Il n'y a pas de limite supérieure sur le nombre de schémas de traitement antérieurs que le sujet peut avoir reçu.

  3B) Étude d'expansion de la cohorte de monothérapie (phase 1b)

• Les sujets doivent répondre à l'exigence minimale d'exprimant CLDN6 par IHC (valeur de coupure à déterminer sur la base des données de phase IA et / ou des études cliniques d'autres médicaments de ciblage CLDN6), à confirmer avant l'inscription.

Trois cohortes seront impliquées:

Cohorte 1: 24-30 sujets atteints de cancer de l'ovaire exprimant CLDN6 avancé / métastatique, résistant au platine, réfractaire ou non tolérant. Les patients doivent avoir un schéma chimiothérapeutique préalable à base de platine pour la prise en charge d'une maladie primaire contenant du carboplatine, du cisplatine ou un autre composé organoplatine, qui peut avoir inclus une thérapie intrapéritonéale, une thérapie à forte dose, une consolidation ou une thérapie prolongée administrée après la fin terminée. de chimiothérapie initiale; Les patients doivent être considérés comme résistants au platine ou réfractaires selon les critères standard du groupe gynécologique d'oncologie gynécologique (GOG), c'est-à-dire avoir eu un intervalle sans traitement après le platine de 6 mois ou moins, ont une maladie persistante à la fin de la thérapie primaire à base de platine ou avoir a progressé pendant la thérapie à base de platine, ou être déterminé comme non solérant après un régime de désensibilisation reconnu.

Cohorte 2: 24-30 sujets avec NSCLC exprimant CLDN6 avancé / métastatique. Les sujets doivent avoir reçu au moins un régime de combinaison d'inhibiteur de point de contrôle (ou doublet platine lors de la contre-indiquée). Les patients présentant des mutations de conducteur établies (récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR], anaplasique lymphome kinase [ALK], ROS proto-oncogène [ROS], facteur de transition épithéliale mésenchymateuse [MET], réarrangée pendant la transfection [RET], B-Raf proto-oncogene , la sérine / thréonine kinase [BRAF] et / ou le sarcome de rat [RAS]) doivent avoir progressé en fonction de la norme de soins pour ladite mutation.

Cohorte 3: 12 sujets avec d'autres tumeurs solides exprimant CLDN6 avancées / métastatiques qui ont épuisé des options pour les thérapies de soins standard. Il n'y a pas de limite supérieure sur le nombre de schémas de traitement antérieurs que le sujet peut avoir reçu.

4) Les sujets ont un échantillon de tumeur frais ou un bloc d'archivage disponible pour CLDN6 IHC (à l'exception des trois niveaux de dose inférieurs de la phase IA). Si des échantillons de blocs d'archives à partir de plusieurs points de temps sont disponibles, le plus récent est préféré.

5) Sujets avec une bonne fonction d'organe

6) a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥50% comme déterminé par un échocardiogramme (écho) ou un scan d'acquisition multi-artisanal (MUGA) dans les 28 jours avant le début du traitement de l'étude.

7) Espérance de vie ≥ 3 mois.

8) Les sujets masculins avec des partenaires féminins du potentiel de procréation et des sujets féminins de potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser une forme très efficace de contraception ou d'éviter les rapports sexuels tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après l'administration finale de l'imp. Les hommes doivent accepter de ne pas geler ou donner des spermatozoïdes tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après l'administration finale de l'imp. Les enquêteurs conseilleront des sujets masculins sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement de l'étude. Les femmes doivent accepter de ne pas donner ou de récupérer des OVA pour leur propre usage tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après l'administration finale d'IMP.

Critères d'exclusion:

1. Les sujets précédemment reçus ou recevaient actuellement une thérapie anticancéreuse systémique dans les 4 semaines ou 5xt (1/2) si 5xt (1/2) du médicament / thérapie utilisé par le sujet est confirmé comme <4 semaines, 5xt (1 / 2) doit prévaloir] - avant la première dose d'IMP
2. Pas encore récupéré à la première année ou à la base pour les toxicités liées au traitement liées au traitement précédent à l'exception de l'alopécie. Le temps de récupération après la chirurgie était inférieur à 28 jours
3. Sujets atteints de maladies cardiovasculaires congénitales ou acquisement cliniquement significatives.
4. Présence d'autres cancers invasifs actifs autres que celui traité dans cette étude dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du BCC traité de manière appropriée de la peau ou du carcinome in situ du col utérine, ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par le traitement local
5. Sujets atteints d'une maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris une hypertension incontrôlée, un diabète sucré incontrôlé, des diarèmes de saignement actifs ou une infection active nécessitant une injection intraveineuse (IV) des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques
6. Sujets ayant des antécédents médicaux de maladie pulmonaire cliniquement significative ou qui sont soupçonnés d'avoir ces maladies en imaginant au dépistage
7. Vaccin en direct dans les 4 semaines précédant la première dose de IMP
8. Présence de métastases actives ou non traitées au système nerveux central ou à des méninges ou à d'autres preuves montrant que les lésions métastatiques dans le système nerveux central ou les méninges qui n'ont pas encore été contrôlées lors du dépistage. Remarque: les sujets atteints de système nerveux central ou de métastases méningènes qui sont exempts de symptômes neurologiques non gérés avec des stéroïdes et stables en imaginant 28 jours après le traitement avant la première dose peuvent être envisagés pour l'inscription
9. Présence d'une maladie leptoméningée.
10. Traitement antérieur avec tout ADC ciblant CLDN6. Remarque: Un traitement antérieur avec des engageurs immunitaires ciblant CLDN6 est autorisé.
11. Les sujets qui ont reçu des greffes antérieures allogéniques ou autologues de la moelle osseuse.
12. Les sujets enceintes (comme confirmé par les tests de grossesse effectués dans les 7 jours précédant l'inscription) ou envisagent de devenir enceinte.
13. Les sujets qui ont reçu des inhibiteurs ou inducteurs ou inducteurs ou inducteurs ou inducteurs ou inducteurs ou inducteurs ou inducteurs de CYC8 ou CYP3A modérés ou forts, ou de glycoprotéine P (P-gp) dans les 14 jours précédant la première dose ou ne peuvent pas être interrompus au cours de l'étude.
14. L'enquêteur considère que le patient ne convient pas à la participation à cette étude (par exemple, IMP n'est pas dans le meilleur intérêt du patient, des patients souffrant de troubles mentaux, des patients atteints de mauvaise conformité, etc.).