Studio FIH per valutare la sicurezza, la tollerabilità, PK, PD e efficacia preliminare di AT03-65 con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Almeno 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato scritto (ICF).
2. Punteggio sullo stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1 allo screening e su C1D1.
3. Tumore solido avanzato/metastatico patologicamente documentato, definitivamente diagnosticato, resistente o refrattario al trattamento standard, per il quale non è disponibile ulteriori trattamenti standard o il soggetto rifiuta o non può tollerare la terapia standard. I soggetti devono avere una lesione misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) V1.1.

3A) Studio di escalation della dose di monoterapia (Fase 1A):

• I soggetti (con espressione di Cldn6 documentati dopo i tre livelli di dose più bassi) saranno iscritti, inclusi ma non limitati ai seguenti sottotipi istologici: carcinoma ovarico sereo o endometrioide, carcinoma peritoneale primario o carcinoma della metropolitana di Falloppia Cancro e cancro gastrico/GEJ. Non esiste un limite superiore sul numero di precedenti regimi di trattamento che il soggetto potrebbe aver ricevuto.

  3b) Studio di espansione della coorte di monoterapia (Fase 1B)

• I soggetti devono soddisfare il requisito minimo dell'espressione di CLDN6 da parte di IHC (valore di cutoff da determinare in base ai dati di fase IA e/o agli studi clinici di altri farmaci per il targeting CLDN6), da confermare prima dell'iscrizione.

Saranno coinvolte tre coorti:

Coorte 1: 24-30 soggetti con carcinoma ovarico che esprime CLDN6 avanzato/metastatico, resistente al platino, refrattario o non tollerante. I pazienti devono aver avuto un (o più) regime chemioterapico a base di platino per la gestione della malattia primaria contenente carboplatina, cisplatino o un altro composto organoplatino, che potrebbe aver incluso la terapia intraperitoneale, la terapia ad alto dosaggio, il consolidamento o la terapia estesa somministrata di chemioterapia iniziale; I pazienti devono essere considerati resistenti al platino o refrattario secondo i criteri standard del gruppo di oncologia ginecologica (GOG), ovvero hanno avuto un intervallo privo di trattamento a seguito di platino di 6 mesi o meno, hanno una malattia persistente al completamento della terapia primaria a base di platino o progredito durante la terapia a base di platino o essere determinato per essere non tollerante dopo un regime di desensibilizzazione riconosciuto.

Coorte 2: 24-30 soggetti con NSCLC che esprime CLDN6 avanzato/metastatico. I soggetti devono aver ricevuto almeno un regime di combinazione di inibitori del checkpoint (o doppietto platino in cui controindicato). Pazienti con mutazioni del driver stabilite (recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], linfoma chinasi anaplastico [ALK], proto-oncogene ROS [ROS], fattore di transizione epiteliale mesenchimale [MET], riorganizzato durante la trasfezione [RET], B-RAF Proto-oncogene , la serina/treonina chinasi [BRAF] e/o il sarcoma di ratto [RAS]) devono essere progrediti secondo lo standard di cura per detta mutazione.

Coorte 3: 12 soggetti con altri tumori solidi che esprimono CLDN6 avanzati/metastatici che hanno esaurito le opzioni per le terapie standard di cura. Non esiste un limite superiore sul numero di precedenti regimi di trattamento che il soggetto potrebbe aver ricevuto.

4) I soggetti hanno un campione di tumore fresco o un blocco di archiviazione disponibile per CLDN6 IHC (ad eccezione dei livelli di dose più bassi della fase IA). Se sono disponibili campioni di blocco d'archivio da più punti di tempo, è preferito quello più recente.

5) Soggetti con buona funzione di organi

6) ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% come determinata da una ecocardiogramma (eco) o una scansione di acquisizione multi-gata (MUGA) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.

7) Aspettativa di vita ≥3 mesi.

8) I soggetti maschili con partner femminili di potenziale di gravidanza e soggetti femminili del potenziale di gravidanza devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare i rapporti durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione finale di IMP. I maschi devono concordare di non congelare o donare lo sperma per tutto il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione finale dell'imp. Gli investigatori consiglieranno i soggetti maschi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento dello studio. Le femmine devono concordare di non donare o recuperare OVA per uso proprio durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione finale di Imp.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti precedentemente ricevuti o stanno attualmente ricevendo una terapia anti-cancro sistemica entro 4 settimane o 5xt (1/2) se 5xt (1/2) del farmaco/terapia utilizzato dal soggetto è confermato in <4 settimane, 5xt (1 /2) deve prevalere] - Prima della prima dose di IMP
2. Non ancora recuperato al grado 1 o basale per tossicità correlate al trattamento correlate al trattamento precedente ad eccezione dell'alopecia. Il tempo di recupero dopo l'intervento era inferiore a 28 giorni
3. Soggetti con malattie cardiovascolari congenite o acquisite clinicamente significative.
4. Presenza di altri tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio entro 5 anni prima dello screening, tranne il BCC appropriatamente trattato della pelle o il carcinoma in situ della cervice uterina o altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale
5. Soggetti con malattia sistemica grave o non controllata, tra cui ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, diatesi sanguinanti attivo o infezione attiva che richiede iniezione endovenosa (IV) di antibiotici, antivirali o antivirali
6. Soggetti con storia medica di malattia polmonare clinicamente significativa o che si sospettano di avere queste malattie immaginando allo screening
7. Vaccino vivi entro 4 settimane prima della prima dose di IMP
8. Presenza di metastasi attive o non trattate al sistema nervoso centrale o alle meningi o ad altre prove che dimostrano che lesioni metastatiche nel sistema nervoso centrale o meningi che non sono ancora state controllate dallo screening. Nota: i soggetti con sistema nervoso centrale o metastasi meningee che sono libere da sintomi neurologici non gestiti con steroidi e stabili immaginando 28 giorni dopo il trattamento prima della prima dose possono essere considerati per l'iscrizione
9. Presenza di malattia leptomeningea.
10. Trattamento precedente con qualsiasi ADC mirato a CLDN6. Nota: è consentito un trattamento preventivo con impegni immunitari colpiti da CLDN6.
11. Soggetti che hanno ricevuto trapianti di midollo osseo allogenico o autologo precedenti.
12. Soggetti in gravidanza (come confermati dai test di gravidanza eseguiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento) o che pianificano di rimanere incinta.
13. Soggetti che hanno ricevuto inibitori o induttori o induttori o induttori di citocromo P450 (CYP) o CYP3A, o induttori di glicoproteina P (P-GP) (P-GP) entro 14 giorni prima della prima dose o non possono essere interrotti durante lo studio.
14. L'investigatore ritiene che il paziente non sia adatto alla partecipazione a questo studio (ad esempio, IMP non è nel migliore interesse dei pazienti, pazienti con disturbo mentale, pazienti con scarsa conformità, ecc.).