Estudo da FIH para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK, PD e eficácia preliminar de AT03-65 com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

1. Pelo menos 18 anos no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado por Escrito (ICF).
2. Pontuação de status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 ou 1 na triagem e no C1D1.
3. Patologicamente documentado, diagnosticado, tumor sólido avançado/metastático, resistente ou refratário ao tratamento padrão, para o qual nenhum tratamento padrão adicional está disponível, ou o sujeito se recusa ou não pode tolerar a terapia padrão. Os indivíduos devem ter lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) V1.1.

3a) Estudo de escalada da dose de monoterapia (Fase 1A):

• Os sujeitos (com a expressão documentada de CLDN6 após os níveis mais baixos de três doses) serão inscritos, incluindo, entre outros, os seguintes subtipos histológicos: câncer de ovário seroso ou endometrioide, câncer de peritoneal primário ou câncer de tubo de Falópio, câncer endometrial, NSCLC, câncer de mama, esofágica Câncer e câncer gástrico/GEJ. Não há limite superior para o número de regimes de tratamento anterior que o sujeito pode ter recebido.

  3b) Estudo de expansão da coorte de monoterapia (Fase 1B)

• Os indivíduos devem atender ao requisito mínimo de expressão de CLDN6 pelo IHC (o valor de corte a ser determinado com base nos dados da fase IA e/ou estudos clínicos de outros medicamentos direcionados ao CLDN6), a serem confirmados antes da inscrição.

Três coortes estarão envolvidas:

Coorte 1: 24-30 indivíduos com câncer de ovário que expressa Cldn6 avançado/metastático, resistente à platina, refratário ou não tolerante. Os pacientes devem ter tido um (ou mais) regime quimioterapêutico anterior à base de platina para o tratamento da doença primária que contém carboplatina, cisplatina ou outro composto de organoplatina, que pode ter incluído terapia intraperitoneal, terapia em altas doses, consolidação ou terapia estendida administrada após a conclusão da conclusão de quimioterapia inicial; Os pacientes devem ser considerados resistentes à platina ou refratários de acordo com os critérios padrão do grupo de oncologia ginecológica (GOG), isto é, tiveram um intervalo livre de tratamento após a platina de 6 meses ou menos, tendo doenças persistentes na conclusão da terapia primária à base de platina ou que possuem progrediu durante a terapia baseado em platina, ou deve ser determinado como não coletivo após um regime de dessensibilização reconhecido.

Coorte 2: 24-30 indivíduos com NSCLC que expressa Cldn6 avançado/metastático. Os indivíduos devem ter recebido pelo menos um regime de combinação de inibidores do ponto de verificação (ou dupleto de platina onde contra -indicado). Pacientes com mutações de motorista estabelecidas (receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR], linfoma anaplásico quinase [ALK], proto-oncogene [ROS], fator de transição epitelial mesenquimal [Met], reorganizado durante a transfecção [RET], proto-oncogene B-RAF, B-RAF, proto-oncogene , serina/treonina quinase [BRAF] e/ou sarcoma de rato [RAS]) devem ter progredido no padrão de atendimento para a referida mutação.

Coorte 3: 12 indivíduos com outros tumores sólidos que expressam Cldn6 avançados/metastáticos que têm opções esgotadas para terapias padrão de atendimento. Não há limite superior para o número de regimes de tratamento anterior que o sujeito pode ter recebido.

4) Os indivíduos têm amostra de tumor fresca ou bloco de arquivo disponível para CLDN6 IHC (exceto os níveis mais baixos de três doses de fase IA). Se as amostras de blocos de arquivo de vários pontos de tempo estiverem disponíveis, o mais recente será preferido.

5) Assuntos com boa função de órgão

6) possui uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%, conforme determinado por um ecocardiograma (eco) ou a varredura de aquisição com vários dados (MUGA) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

7) Expectativa de vida ≥3 meses.

8) Os indivíduos do sexo masculino com parceiros do potencial de captação de filhos e do sexo feminino de potencial de gravidez devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante todo o período do estudo e pelo menos 6 meses após a administração final do IMP. Os machos devem concordar em não congelar ou doar espermatozóides durante todo o período do estudo e pelo menos 6 meses após a administração final do IMP. Os investigadores aconselharão os indivíduos do sexo masculino sobre a conservação do esperma antes do tratamento do estudo. As mulheres devem concordar em não doar ou recuperar OVA para uso próprio durante todo o período do estudo e pelo menos 6 meses após a administração final do IMP.

Critérios de exclusão:

1. Os indivíduos recebidos anteriormente ou estão atualmente recebendo qualquer terapia anticâncer sistêmica dentro de 4 semanas ou 5xt (1/2) se 5xt (1/2) da droga/terapia usada pelo sujeito for confirmada como <4 semanas, 5xt (1 /2) deve prevalecer] - Antes da primeira dose de IMP
2. Ainda não se recuperou no grau 1 ou na linha de base para toxicidades relacionadas ao tratamento relacionadas ao tratamento anterior, com exceção da alopecia. O tempo de recuperação após a cirurgia foi inferior a 28 dias
3. Indivíduos com doenças cardiovasculares congênitas ou adquiridas clinicamente significativas.
4. Presença de outros cânceres invasivos ativos que não sejam os tratados neste estudo dentro de 5 anos antes da triagem, exceto o BCC da pele ou o carcinoma in situ do colo do útero, ou outros tumores locais considerados curados pelo tratamento local
5. Indivíduos com doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão descontrolada, diabetes mellitus não controlado, diáteses de sangramento ativo ou infecção ativa que requer injeção intravenosa (iv) de antibióticos, antivirais ou antifúngicos
6. Indivíduos com histórico médico de doenças pulmonares clinicamente significativas ou suspeitas de ter essas doenças imaginando na triagem
7. Vacina ao vivo dentro de 4 semanas antes da primeira dose de IMP
8. Presença de metástases ativas ou não tratadas no sistema nervoso central ou meninges ou outras evidências mostrando que lesões metastáticas no sistema nervoso central ou meninges que ainda não foram controladas na triagem. Nota: Os indivíduos com sistema nervoso central ou metástases meníngeas que estão livres de sintomas neurológicos não administrados com esteróides e estáveis ​​imaginando 28 dias após o tratamento antes da primeira dose podem ser considerados para inscrição
9. Presença de doença leptomeningeal.
10. Tratamento prévio com qualquer ADC direcionado ao CLDN6. Nota: O tratamento prévio com engajadores imunológicos direcionados ao CLDN6 é permitido.
11. Os indivíduos que receberam transplantes de medula óssea anterior ou autóloga.
12. Indivíduos grávidas (conforme confirmado por testes de gravidez realizados dentro de 7 dias antes da inscrição) ou planejando engravidar.
13. Os indivíduos que receberam inibidores ou indutores de citocromo P450 (CYP) 2C8 ou CYP3A, ou inibidores da glicoproteína P (P-gp) dentro de 14 dias antes da primeira dose ou não podem ser interrompidos durante o estudo.
14. O investigador considera que o paciente não é adequado para participar deste estudo (por exemplo, o IMP não é do melhor interesse do paciente, pacientes com transtorno mental, pacientes com baixa conformidade etc.).