Estudio FIH para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la PK, la EP y la eficacia preliminar de AT03-65 con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Al menos 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado por escrito (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Puntuación de estado de rendimiento de 0 o 1 en la detección y en C1D1.
3. Tumor sólido avanzado/metastásico patológicamente documentado, diagnosticado definido, avanzado/metastásico que es resistente o refractario al tratamiento estándar, para el cual no hay un tratamiento estándar adicional disponible, o el sujeto se niega o no puede tolerar la terapia estándar. Los sujetos deben tener una lesión medible de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECST) v1.1.

3a) Estudio de escalada de dosis de monoterapia (Fase 1A):

• Se inscribirán los sujetos (con expresión de CLDN6 documentada después de los tres niveles de dosis más bajos), incluidos, entre otros, los siguientes subtipos histológicos: cáncer de ovario seroso o endometrioide, cáncer peritoneal primario o cáncer de tubo de Falopio, cáncer de endometrio, NSCLC, cáncer de seno, esofageal Cáncer y cáncer gástrico/GEJ. No existe un límite superior en el número de regímenes de tratamiento previos que el sujeto pueda haber recibido.

  3b) Estudio de expansión de cohorte de monoterapia (Fase 1B)

• Los sujetos deben cumplir con el requisito mínimo de expresión de CLDN6 por IHC (valor de corte que se determinará en función de los datos de la fase IA y/o los estudios clínicos de otros medicamentos dirigidos a CLDN6), que se confirmarán antes de la inscripción.

Tres cohortes estarán involucradas:

Cohorte 1: 24-30 sujetos con cáncer de ovario avanzado/metastásico de CLDN6, resistente al platino, refractario o no tolerante. Los pacientes deben haber tenido un (o más) régimen quimioterapéutico basado en platino previo para el tratamiento de la enfermedad primaria que contiene carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino, que puede haber incluido la terapia intraperitoneal, terapia de dosis alta, consolidación o terapia extendida administrada después de la finalización después de la finalización de quimioterapia inicial; Los pacientes deben considerarse resistentes al platino o refractarios de acuerdo con los criterios estándar del grupo de oncología ginecológica (GOG), es decir, han tenido un intervalo sin tratamiento después del platino de 6 meses o menos, tienen una enfermedad persistente al finalizar la terapia primaria basada en platino o tener progresó durante la terapia basada en platino, o se determina que no es indolerante después de un régimen de desensibilización reconocido.

Cohorte 2: 24-30 sujetos con NSCLC avanzado/metastásico de CLDN6. Los sujetos deben haber recibido al menos un régimen de combinación de inhibidores de punto de control (o doblete de platino donde se contraedicó). Los pacientes con mutaciones controladoras establecidas (receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR], linfoma quinasa anaplásica [ALK], proto-oncogén [ROS], factor de transición epitelial mesenquimatosa [MET], reorganizado durante la transfección [Ret], Proto-Oncogeno B-RAF , serina/treonina quinasa [BRAF] y/o sarcoma de rata [Ras]) deben haber progresado en el estándar de atención para dicha mutación.

Cohorte 3: 12 sujetos con otros tumores sólidos avanzados/metastásicos que expresan CLDN6 que tienen opciones agotadas para las terapias estándar de atención. No existe un límite superior en el número de regímenes de tratamiento previos que el sujeto pueda haber recibido.

4) Los sujetos tienen una muestra de tumor fresco o un bloque de archivo disponible para CLDN6 IHC (excepto los tres niveles más bajos de la dosis de la fase IA). Si hay muestras de bloque de archivo de múltiples puntos de tiempo disponibles, se prefiere la más reciente.

5) Sujetos con buena función de órganos

6) tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50% según lo determinado por un ecocardiograma (eco) o una exploración de adquisición múltiple (MUGA) dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

7) Esperanza de vida ≥3 meses.

8) Los sujetos masculinos con parejas femeninas de potencial de maternidad y femeninos de potencial de maternidad deben aceptar usar una forma de anticoncepción altamente efectiva o evitar relaciones sexuales durante todo el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la administración final de IMP. Los hombres deben acordar no congelar o donar esperma durante todo el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la administración final de IMP. Los investigadores asesorarán a los sujetos masculinos sobre la conservación de los espermatozoides antes del tratamiento del estudio. Las mujeres deben aceptar no donar o recuperar OVA para su propio uso durante todo el período de estudio y al menos 6 meses después de la administración final de IMP.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos recibieron previamente o actualmente reciben cualquier terapia anti-cáncer sistémica dentro de las 4 semanas o 5XT (1/2) si 5XT (1/2) del fármaco/terapia utilizada por el sujeto se confirma que es <4 semanas, 5XT (1 /2) prevalecerá] - antes de la primera dosis de Imp
2. Aún no se ha recuperado al grado 1 o en el inicio para las toxicidades relacionadas con el tratamiento relacionadas con el tratamiento previo con la excepción de la alopecia. El tiempo de recuperación después de la cirugía fue inferior a 28 días
3. Sujetos con enfermedades cardiovasculares congénitas o adquiridas clínicamente significativas.
4. Presencia de otros cánceres invasivos activos que no se tratan en este estudio dentro de los 5 años anteriores a la detección, excepto BCC tratado adecuadamente de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino u otros tumores locales considerados curados por el tratamiento local
5. Los sujetos con enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la hipertensión no controlada, la diabetes mellitus no controlada, las diateses hemorrágicas activas o la infección activa que requiere inyección intravenosa (IV) de antibióticos, antivirales o antifungales
6. Sujetos con antecedentes médicos de enfermedad pulmonar clínicamente significativa o que se sospecha que tienen estas enfermedades al imaginar
7. Vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de IMP
8. Presencia de metástasis activas o no tratadas al sistema nervioso central u meninges u otra evidencia que demuestre que las lesiones metastásicas en el sistema nervioso central o las meningas que aún no se han controlado en la detección. Nota: Los sujetos con sistema nervioso central o metástasis meníngeas que están libres de síntomas neurológicos no manejados con esteroides y estables al imaginar 28 días después del tratamiento antes de la primera dosis para la inscripción
9. Presencia de enfermedad leptomeníngea.
10. Tratamiento previo con cualquier ADC dirigido a CLDN6. Nota: Se permite el tratamiento previo con compradores inmunes dirigidos a CLDN6.
11. Sujetos que han recibido trasplantes alogénicos o autólogos de médula ósea previas.
12. Sujetos embarazadas (según lo confirmado por las pruebas de embarazo realizadas dentro de los 7 días previos a la inscripción) o que planean quedar embarazadas.
13. Los sujetos que han recibido inhibidores o inductores de citocromo P450 (CYP) moderado o fuerte (CYP) o inhibidores de CYP3A, o inhibidores de la glicoproteína P (P-GP) dentro de los 14 días previos a la primera dosis o no se pueden descontinuar durante el estudio.
14. El investigador considera que el paciente no es adecuado para participar en este estudio (por ejemplo, IMP no es lo mejor para el paciente, los pacientes con trastorno mental, pacientes con mal cumplimiento, etc.).