FIH-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, PK, PD och preliminär effekt av AT03-65 med avancerade solida tumörer

Inkluderingskriterier:

1. Minst 18 år gammal vid undertecknandet av skriftligt informerat samtyckesformulär (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance STATUS SCORE på 0 eller 1 vid screening och på C1D1.
3. Patologiskt dokumenterad, definitivt diagnostiserad, avancerad/metastatisk solid tumör som är resistent eller eldfast mot standardbehandling, för vilken ingen ytterligare standardbehandling finns tillgänglig, eller föremålet vägrar eller kan inte tolerera standardterapi. Ämnen måste ha mätbar lesion enligt kriterierna för utvärdering av svar i solida tumörer (RECIST) v1.1.

3A) Monoterapi dosökningsstudie (fas 1A):

• Ämnen (med dokumenterat CLDN6 -uttryck efter de lägre tre dosnivåerna) kommer att registreras, inklusive men inte begränsat till följande histologiska subtyper: serös eller endometrioid äggstockscancer, primär peritoneal cancer eller äggledarcancer, endometrial cancer, NSCLC, bröstcancer, esofageal cancer Cancer och gastrisk/GEJ -cancer. Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare behandlingsregimer som ämnet kan ha fått.

  3B) Monoterapikohortutvidgningsstudie (fas 1B)

• Ämnen måste uppfylla minimikravet för CLDN6-uttryckande av IHC (avgränsningsvärde som ska bestämmas baserat på fas IA-data och/eller kliniska studier av andra Cldn6-målläkemedel), som ska bekräftas före registrering.

Tre kohorter kommer att vara involverade:

Kohort 1: 24-30 personer med avancerad/metastaserande Cldn6-uttryckande äggstockscancer, platinaresistent, eldfast eller icke-tolerant. Patienter måste ha haft en (eller fler) tidigare platinas-baserad kemoterapeutisk regim för hantering av primär sjukdom som innehåller karboplatin, cisplatin eller en annan organoplatinumförening, som kan ha inkluderat intraperitoneal terapi, högdosterapi, konsolidering eller utökad terapi som administreras efter avslutad efterföljande av initial kemoterapi; Patienter måste betraktas som platinaresistenta eller eldfasta enligt standardgynekologiska onkologiska gruppkriterier (GOG), dvs har haft ett behandlingsfri intervall efter platina på 6 månader eller mindre, har ihållande sjukdom vid slutförandet av primär platinas-baserad terapi eller har fortsatte under platinas-baserad terapi, eller var fast besluten att vara ointolerant efter en erkänd desensibiliseringsregim.

Kohort 2: 24-30 försökspersoner med avancerad/metastaserande CLDN6-uttryckande NSCLC. Ämnen måste ha fått minst en kombination av kontrollpunktinhibitor (eller platina dubblett där det är kontraindicerat). Patienter med etablerade drivmutationer (epidermal tillväxtfaktorreceptor [EGFR], anaplastisk lymfomkinas [ALK], ROS-proto-onkogen [ROS], mesenkymal epitelial övergångsfaktor [MET], omarrangerad under transfektion [ret], B-Raf-proto-onkogen , serin/treoninkinas [BRAF] och/eller råttsarkom [RAS]) måste ha utvecklats på standard för vård för nämnda mutation.

Kohort 3: 12 personer med andra avancerade/metastatiska CLDN6-uttryckande fasta tumörer som har uttömda alternativ för standard för vårdterapier. Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare behandlingsregimer som ämnet kan ha fått.

4) Ämnen har färskt tumörprov eller tillgängligt arkivblock för CLDN6 IHC (med undantag för de lägre tre dosnivåerna av fas IA). Om arkivblockprover från flera tidpunkter finns tillgängliga föredras den senaste.

5) Ämnen med god organfunktion

6) har en vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%, vilket bestäms av antingen ett ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated förvärvscanning (MUGA) inom 28 dagar före studiebehandlingen.

7) Livslängd ≥3 månader.

8) Manliga ämnen med kvinnliga partners med barnfödelsepotential och kvinnliga ämnen med barnfödelsepotential måste komma överens om att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den slutliga administrationen av IMP. Män måste gå med på att inte frysa eller donera spermier under hela studieperioden och i minst 6 månader efter slutadministration av IMP. Utredare kommer att ge råd till manliga ämnen om bevarande av spermier före studiebehandling. Kvinnor måste gå med på att inte donera eller hämta OVA för eget bruk under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den slutliga administrationen av IMP.

Uteslutningskriterier:

1. Personer som tidigare har mottagits eller får för närvarande någon systemisk anti-cancerterapi inom 4 veckor eller 5xt (1/2) om 5xt (1/2) av läkemedlet/terapin som används av ämnet bekräftas vara <4 veckor, 5xt (1 /2) ska råda] - före första dosen av IMP
2. Ännu inte återhämtat sig till grad 1 eller baslinje för behandlingsrelaterade toxiciteter relaterade till tidigare behandling med undantag av Alopecia. Återhämtningstiden efter operationen var mindre än 28 dagar
3. Personer med kliniskt signifikant medfödd eller förvärvade hjärt -kärlsjukdomar.
4. Närvaro av andra aktiva invasiva cancerformer än den som behandlades i denna studie inom 5 år före screening, utom lämpligt behandlade BCC i huden eller in situ -karcinom i livmoderhalsen, eller andra lokala tumörer som beaktas av lokal behandling
5. Personer med svår eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, aktiva blödningsdiater eller aktiv infektion som kräver intravenös injektion (IV) av antibiotika, antiviraler eller antifungmedel eller aktiv infektion
6. Ämnen med medicinsk historia av kliniskt signifikant lungsjukdom eller som misstänks ha dessa sjukdomar genom att föreställa sig vid screening
7. Levande vaccin inom fyra veckor före första dosen av IMP
8. Närvaro av aktiva eller obehandlade metastaser till centrala nervsystemet eller meninges eller andra bevis som visar att metastatiska skador i centrala nervsystemet eller hjärnhinnorna som ännu inte har kontrollerats vid screening. Obs: Ämnen med centrala nervsystemet eller meningealmetastaser som är fria från neurologiska symtom som inte hanteras med steroider och stabila genom att föreställa sig 28 dagar efter behandlingen före den första dosen kan övervägas för registrering
9. Närvaro av leptomeningeal sjukdom.
10. Tidigare behandling med alla ADC -inriktningar CLDN6. Obs: Tidigare behandling med immunförlorare som är inriktade på CLDN6 är tillåtet.
11. Ämnen som har fått tidigare allogena eller autologa benmärgstransplantationer.
12. Ämnen som är gravida (som bekräftas av graviditetstester utförda inom sju dagar före registrering) eller planerar att bli gravid.
13. Personer som har fått måttligt eller starkt cytokrom P450 (CYP) 2C8 eller CYP3A-hämmare eller inducerare, eller P-glykoprotein (P-GP) hämmare inom 14 dagar före den första dosen eller kan inte avbrytas under studien.
14. Utredaren anser att patienten inte är lämplig för att delta i denna studie (t.ex. IMP är inte i bästa intresse, patienter med psykisk störning, patienter med dålig efterlevnad, etc.).