Badanie FIH w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, PK, PD i wstępnej skuteczności AT03-65 z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Co najmniej 18 lat w momencie podpisywania pisemnego formularza świadomej zgody (ICF).
2. Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności 0 lub 1 przy badaniach przesiewowych i na C1D1.
3. Patologicznie udokumentowany, definitywnie zdiagnozowany, zaawansowany/przerzutowy guz stały, który jest odporny lub oporowy na standardowe leczenie, dla którego nie jest dostępne dalsze standardowe leczenie lub podmiot odmawia lub nie może tolerować standardowej terapii. Badani muszą mieć mierzalne zmiany zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) V1.1.

3a) Badanie eskalacji dawki monoterapii (faza 1A):

• Badania (z udokumentowaną ekspresją CLDN6 po niższych trzech poziomach dawki) zostaną włączone, w tym między innymi następujące podtypy histologiczne: surowiczny lub endometrioidalny raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub raka jajowodu, raka endometrium, NSCLC, raka piersi, raka piersi, raka przełyku, Rak i rak żołądka/GEJ. Nie ma górnej granicy liczby wcześniejszych schematów leczenia, jakie mógł otrzymać.

  3B) Badanie ekspansji kohorty monoterapii (faza 1B)

• Pacjenci muszą spełniać minimalne wymaganie ekspresji CLDN6 przez IHC (wartość odcięcia, która ma być określona na podstawie danych fazy IA i/lub badań klinicznych innych leków ukierunkowanych na CLDN6), aby zostać potwierdzonym przed rekrutacją.

W grę wchodzą trzy kohorty:

Kohorta 1: 24-30 osób z zaawansowanym/przerzutowym rakiem jajnika wyrażającym CLDN6, opornym na platynę, opornym na oporność lub nie tolerancyjną. Pacjenci musieli mieć jeden (lub więcej) wcześniejszego schematu chemioterapeutycznego na bazie platyny do leczenia choroby pierwotnej zawierającej karboplatynę, cisplatynę lub inny związek organoplatyny, który mógł obejmować terapię dootrzewnową, terapię wysokiego dawki, konsolidację lub leczenie przedłużone podawane początkowej chemioterapii; Pacjenci należy uznać za oporne na platynę lub oporne na standardowe kryteria grupy onkologii ginekologicznej (GOG), tj. Mieli odstęp bez leczenia po platynie 6 miesięcy lub mniej, mają trwałą chorobę po zakończeniu pierwotnej terapii opartej na platynie lub mieć postęp podczas terapii opartej na platynie lub być ustalony jako nielealny po uznanym schemacie odczulania.

Kohorta 2: 24-30 osób z zaawansowanym/przerzutowym NSCLC wyrażającym CLDN6. Badani musieli otrzymać co najmniej jeden schemat kombinacji inhibitora punktu kontrolnego (lub dubletu platyny, gdzie jest przeciwwskazany). Pacjenci z ustalonymi mutacjami kierowcy (receptor naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], anaplastyczna kinaza chłoniaka [ALK], protoonogen ROS [ROS], czynnik przejściowy nabłonka mezenchymalnego [MET], uporządkowane podczas transfekcji [RET], proto-koncern B-RAF proto-ononcogen , kinaza seryna/treoniny [BRAF] i/lub mięsak szczura [RAS]) musi postępować zgodnie ze standardem opieki nad wspomnianą mutacją.

Kohorta 3: 12 osób z innymi zaawansowanymi/przerzutowymi nowotworami stałymi CLDN6, które wyczerpały opcje standardowych terapii opieki. Nie ma górnej granicy liczby wcześniejszych schematów leczenia, jakie mógł otrzymać.

4) Badani mają świeżą próbkę nowotworu lub dostępny blok archiwalny dla CLDN6 IHC (z wyjątkiem niższych trzech dawek fazy IA). Jeśli dostępne są próbki bloków archiwalnych z wielu punktów czasowych, preferowany jest najnowszy.

5) Badani z dobrą funkcją narządów

6) ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥50%, jak określono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub wielokrotnego skanowania akwizycji (MUGA) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania.

7) Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

8) Osoby płci męskiej z partnerami potencjału dziecięcego i kobietom potencjału dzieci muszą zgodzić się na użycie wysoce skutecznej formy antykoncepcji lub uniknąć stosunku przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatecznym podaniu IMP. Samce muszą zgodzić się nie zamrażać ani przekazywać nasienia przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatecznym podaniu IMP. Badacze doradzą mężczyznom w zakresie ochrony nasienia przed badaniem. Kobiety muszą zgodzić się, aby nie przekazywać ani odzyskiwać OVA na własne użycie przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatecznym podaniu IMP.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci wcześniej otrzymani lub obecnie otrzymują jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni lub 5xt (1/2), jeżeli 5XT (1/2) leku/terapii stosowanej przez pacjenta jest potwierdzone jako <4 tygodnie, 5xt (1x /2) zwycięży] - przed pierwszą dawką IMP
2. Jeszcze nie odzyskano do stopnia 1 lub wartości wyjściowej w przypadku toksyczności związanych z leczeniem związanym z wcześniejszym leczeniem z wyjątkiem łysienia. Czas powrotu do zdrowia po operacji wynosił mniej niż 28 dni
3. Osoby z klinicznie znaczącymi wrodzonymi lub nabytych chorób sercowo -naczyniowych.
4. Obecność innych aktywnych nowotworów inwazyjnych innych niż leczonych w tym badaniu w ciągu 5 lat przed badaniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonych BCC skóry lub raka in situ szyjki macicy lub innych miejscowych guzów wyleczonych przez miejscowe leczenie
5. Osoby z ciężką lub niekontrolowaną chorobą ogólnoustrojową, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowaną cukrzycę, aktywne skazanie krwawienia lub aktywne zakażenie wymagające wstrzyknięcia dożylnego (IV) antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
6. Osoby z historią medyczną klinicznie istotną chorobą płuc lub podejrzewanych o te choroby poprzez wyobrażenie sobie podczas badań przesiewowych
7. Żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP
8. Obecność aktywnych lub nietraktowanych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowych lub innych dowodów wskazujących, że zmiany przerzutowe w ośrodkowym układzie nerwowym lub opon mózgowych, które nie zostały jeszcze kontrolowane podczas badań przesiewowych. UWAGA: Osobnicy z ośrodkowym układem nerwowym lub przerzutami oponowymi, które są wolne od objawów neurologicznych, które nie są zarządzane sterydami i stabilne, wyobrażając sobie 28 dni po leczeniu przed pierwszą dawką, można rozważyć do rejestracji
9. Obecność choroby leptomeningowej.
10. Wcześniejsze leczenie dowolnym ADC ukierunkowanym na CLDN6. UWAGA: Wcześniejsze leczenie zobowiązaniem immunologicznym ukierunkowanym na CLDN6 jest dozwolone.
11. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczne lub autologiczne przeszczepy szpiku kostnego.
12. Osobnicy, którzy są w ciąży (co potwierdzono testy ciążowe przeprowadzone w ciągu 7 dni przed rejestracją) lub planują zajść w ciążę.
13. Osobnicy, którzy otrzymali umiarkowane lub silne cytochrom P450 (CYP) 2C8 lub CYP3A inhibitory lub induktory lub inhibitory P-glikoproteiny (P) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką lub nie można ich przerwać podczas badania.
14. Badacz uważa, że ​​pacjent nie jest odpowiedni do uczestnictwa w tym badaniu (np. IMP nie leży w najlepszym interesie pacjenta, pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, pacjentów z słabą zgodnością itp.).