Studie FIH pro vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK, PD a předběžné účinnosti AT03-65 s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Nejméně 18 let v době podepsání písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Skóre výkonu výkonu ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) při screeningu a na C1D1.
3. Patologicky zdokumentovaný, definitivně diagnostikovaný, pokročilý/metastatický pevný nádor, který je rezistentní nebo refrakterní vůči standardní léčbě, pro kterou není k dispozici žádná další standardní léčba nebo subjekt odmítá nebo nemůže tolerovat standardní terapii. Subjekty musí mít měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.

3A) Studie eskalace dávky monoterapie (fáze 1A):

• Zařadí se subjekty (s zdokumentovanou expresí CLDN6 po nižších třech úrovních dávky), včetně, ale bez omezení na následující histologické podtypy: serózní nebo endometridní rakovina vaječníků, primární peritoneální rakovina nebo fázová rakovina trubic, rakovina endometria, NSCLC, rakovina prsu, esophageal, esophageal Rakovina a rakovina žaludku/GEJ. Neexistuje horní hranice počtu předchozích režimů léčby, které mohl subjekt obdržet.

  3b) Studie kohortové expanze monoterapie (fáze 1B)

• Subjekty musí splňovat minimální požadavek na exprimující CLDN6 pomocí IHC (mezní hodnota, která má být stanovena na základě údajů IA fáze IA a/nebo klinických studií jiných léků zaměřených na CLDN6), které mají být potvrzeny před zápisem.

Budou zapojeny tři kohorty:

Cohort 1: 24-30 subjektů s pokročilým/metastatickým CLDN6-exprimujícím rakovinou vaječníků, rezistentní na platinu, refrakterní nebo netolerantní. Pacienti museli mít jeden (nebo více) předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu primárního onemocnění obsahujícího karboplatina, cisplatina nebo jinou organoplatinovou sloučeninu, která mohla zahrnovat intraperitoneální terapii, terapii s vysokou dávkou, konsolidaci nebo rozšířenou terapii po dokončení po dokončení počáteční chemoterapie; Pacienti musí být považováni za platinu odolné nebo refrakterní podle standardních gynekologických onkologických skupin (GOG), tj. Měli bez léčby interval po platinové 6 měsících nebo méně, měli přetrvávající onemocnění při dokončení primární terapie založené postupoval během terapie na bázi platiny, nebo byl stanoven jako netolerantní po uznávaném desenzibilizačním režimu.

Kohorta 2: 24-30 subjektů s pokročilým/metastatickým NSCLC exprimujícím CLDN6. Subjekty musely obdržet alespoň jeden kombinovaný režim inhibitoru kontrolního bodu (nebo platinového dubletu, kde je kontraindikován). Pacienti se zavedenými mutacemi řidiče (receptor epidermálního růstového faktoru [EGFR], anaplastická lymfomová kináza [ALK], ROS proto-onkogen [ROS], mezenchymální epiteliální přechodný faktor [MET], přeskupeno během transfekce [RET], B-RAF proto-onkogen , serin/threonin kináza [BRAF] a/nebo krysí sarkom [Ras]) musely postupovat podle standardu péče o uvedenou mutaci.

Kohorta 3: 12 subjektů s jinými pokročilými/metastatickými pevnými nádory exprimujícími CLDN6, které mají vyčerpané možnosti pro standard péče. Neexistuje horní hranice počtu předchozích režimů léčby, které mohl subjekt obdržet.

4) Subjekty mají čerstvý vzorek nádoru nebo dostupný archivní blok pro CLDN6 IHC (s výjimkou nižších tří hladin dávky fáze IA). Pokud jsou k dispozici vzorky archivního bloku z více časových bodů, je preferována poslední.

5) Subjekty s dobrou funkcí orgánů

6) má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50%, jak bylo stanoveno buď echokardiogramem (Echo) nebo více-gated akviziční skenování (MUGA) do 28 dnů před zahájením studijního ošetření.

7) Průměrná délka života ≥ 3 měsíce.

8) Mužské subjekty s partnery žen s plodným potenciálem a ženskými předměty s plodným potenciálem musí souhlasit s použitím vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhnout pohlavnímu pohlavnímu pohlavnímu období a nejméně 6 měsíců po konečném podání IMP. Samci musí souhlasit, že nebudou zmrznout nebo darovat spermie po celou dobu studie a po dobu nejméně 6 měsíců po konečné podávání IMP. Vyšetřovatelé poradí předměty mužů o zachování spermií před studiem. Samice musí souhlasit s tím, že nedaří nebo načte OVA pro vlastní použití po celou dobu studie a po dobu nejméně 6 měsíců po konečném podání IMP.

Kritéria pro vyloučení:

1. Subjekty, které dříve přijaly nebo v současné době dostávají jakoukoli systémovou protirakovinovou terapii, do 4 týdnů nebo 5xt (1/2), pokud je 5xt (1/2) léčiva/terapie používaného subjektem potvrzeno jako <4 týdny, 5xt (1 /2) zvítězí] - před první dávkou IMP
2. Dosud nebylo získáno na 1. nebo výchozí hodnotu pro toxicitu související s léčbou související s předchozí léčbou s výjimkou alopecie. Doba zotavení po operaci byla méně než 28 dní
3. Subjekty s klinicky významnými vrozenými nebo získanými kardiovaskulárními chorobami.
4. Přítomnost jiných aktivních aktivních invazivních rakovin jiných než u této studie do 5 let před screeningem, s výjimkou vhodně ošetřeného BCC kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných místních nádorů považovaných za vyléčené místní léčbou lokálním ošetřením
5. Subjekty se závažným nebo nekontrolovaným systémovým onemocněním, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu mellitus, aktivního krvácení diaathes nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní injekci (IV) antibiotiky, antivirály nebo antifungálů
6. Subjekty s lékařskou anamnézou klinicky významného plicního onemocnění nebo u nichž jsou podezřelé, že mají tyto onemocnění tím, že si představují při screeningu
7. Živá vakcína do 4 týdnů před první dávkou IMP
8. Přítomnost aktivních nebo neošetřených metastáz do centrálního nervového systému nebo meningů nebo jiných důkazů, které ukazují, že metastatické léze v centrálním nervovém systému nebo meningech, které dosud nebyly při screeningu kontrolovány. Poznámka: Subjekty s centrálním nervovým systémem nebo meningální metastázy, které jsou bez neurologických symptomů, které nejsou zvládnuty steroidy a stabilní, si představí 28 dní po léčbě před první dávkou pro zápis
9. Přítomnost leptomeningálního onemocnění.
10. Předchozí léčba jakýmkoli cílením ADC CLDN6. Poznámka: povoleno je předchozí léčba imunitními angažovateli zaměřenými na CLDN6.
11. Subjekty, které obdržely předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně.
12. Subjekty, které jsou těhotné (jak jsou potvrzeny těhotenskými testy provedenými do 7 dnů před zápisem) nebo plánují otěhotnět.
13. Subjekty nebo inhibitory nebo induktory nebo induktory P450 (CYP) 2C8 nebo CYP3A nebo inhibitory P450 (CYP) 2C8 nebo CYP3A nebo P-glykoprotein (P-gp) do 14 dnů před první dávkou nebo nelze během studie dostávat inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp) inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp), nebo nelze během studie inhibitory nebo induktory P-glykoprotein (P-gp) inhibitory nebo induktory p-glykoproteinu (P-gp) inhibitorů nebo induktory P450 (CYP) nebo nelze během studie.
14. Vyšetřovatel se domnívá, že pacient není vhodný pro účast na této studii (např. IMP není v nejlepším zájmu pacienta, pacientů s duševní poruchou, pacientů se špatným dodržováním atd.).