FIH tanulmány a biztonság, a tolerálhatóság, a PK, a PD és az AT03-65 előzetes hatékonyságának értékelésére előrehaladott szilárd daganatokkal

Befogadási kritériumok:

1. Legalább 18 éves az írásbeli tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásakor.
2. A keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítmény állapota 0 vagy 1, a szűrésnél és a C1D1 -en.
3. Patológiailag dokumentált, véglegesen diagnosztizált, fejlett/metasztatikus szilárd daganat, amely rezisztens vagy refrakter a standard kezeléshez, amelyre nincs további standard kezelés, vagy az alany megtagadja, vagy nem tudja tolerálni a standard terápiát. Az alanyoknak mérhető lézióval kell rendelkezniük a válaszértékelési kritériumok szerint szilárd daganatokban (Recist) v1.1.

3A) Monoterápiás dózis eszkalációs vizsgálata (1A. Fázis):

• Az alanyokat (dokumentált CLDN6 expresszióval az alsó három dózisszint után) beiratkoznak, ideértve, de nem korlátozva a következő szövettani altípusokat: szérus vagy endometrioid petefészekrák, primer peritoneális rák vagy pallopiai csőrák, endometrium rák, NSCLC, mellrák, eszophageális Rák és gyomor/GEJ rák. Nincs felső határ a korábbi kezelési módok számára, amelyet az alany kapott.

  3B) Monoterápiás kohorsz -bővítési vizsgálat (1B. Fázis)

• Az alanyoknak meg kell felelniük a CLDN6-t expresszálás minimális követelményének az IHC általi expresszióval (az IA fázisú adatok és/vagy más CLDN6-célzó gyógyszerek klinikai vizsgálata alapján kell meghatározni), amelyet a beiratkozás előtt meg kell erősíteni.

Három kohorsz vesz részt:

Kohort 1: 24-30, fejlett/metasztatikus CLDN6-t expresszáló petefészekrákkal, platinával szemben rezisztens, refrakter vagy nem toleráns. A betegeknek egy (vagy több) platina-alapú kemoterápiás kezelési kezelési rendeléssel kell rendelkezniük az elsődleges betegség kezelésére, amely karboplatint, ciszplatint vagy más szervoplatinum vegyületet tartalmaz, amelyek magukban foglalhatták az intraperitoneális terápiát, a nagy dózisú terápiát, a konszolidációt vagy a kiterjesztés utáni kiterjesztett terápiát. kezdeti kemoterápia; A betegeket platina-rezisztensnek vagy refrakternek kell tekinteni a szokásos nőgyógyászati ​​onkológiai csoport (GOG) kritériumok szerint, azaz a 6 hónapos legfeljebb 6 hónapos platina utáni kezelésmentes intervallummal rendelkeznek, vagyis az elsődleges platina-alapú terápia befejezése után, vagy ha van előrehaladva a platina-alapú terápia során, vagy egy elismert deszenzibilizációs rend után nem határozható meg.

Kohort 2: 24-30, fejlett/metasztatikus CLDN6-t expresszáló NSCLC-vel. Az alanyoknak legalább egy ellenőrzőpont -inhibitor kombinált kezelési rendszert (vagy a platina dublettnek kell lennie, ahol ellenjavallt). Megállapított vezetői mutációkkal (epidermális növekedési faktor receptor [EGFR], anaplasztikus limfóma-kináz [ALK], ROS proto-onkogén [ROS], mezenchimális epithelialis átmeneti faktor [MET] átrendeződött, a transzfekció során [ret], B-RAF proto-onkogént átrendeződött. , szerin/treonin -kináz [BRAF] és/vagy patkány szarkóma [RAS]) előre kell haladnia az említett mutáció gondozásának standardja alapján.

Kohort 3: 12 más fejlett/metasztatikus CLDN6-t expresszáló szilárd daganatokkal rendelkező alanyok, akik kimerített lehetőségekkel rendelkeznek az ápolási terápiákhoz. Nincs felső határ a korábbi kezelési módok számára, amelyet az alany kapott.

4) Az alanyok friss tumormintával vagy rendelkezésre álló archív blokkkal rendelkeznek a CLDN6 IHC -hez (kivéve az IA fázis alsó három dózisát). Ha elérhető az archív blokkminták több időpontból, akkor a legfrissebb.

5) A jó szervfunkcióval rendelkező alanyok

6) Bal kamrai kilökődés frakciója (LVEF) ≥ 50%, vagy az echokardiogram (ECHO) vagy a multi-kapuval ellátott akvizíciós szkennelés (MUGA) által meghatározott 28 napon belül, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

7) A várható élettartam ≥3 hónap.

8) A gyermekvállalási potenciállal rendelkező női partnerekkel rendelkező férfiaknak és a gyermekvállalási potenciállal rendelkező női alanyoknak megállapodniuk kell a fogamzásgátlás rendkívül hatékony formájának felhasználásában, vagy elkerülniük a kapcsolatot a vizsgálati időszak alatt, és legalább 6 hónapig az IMP végső beadása után. A férfiaknak megállapodniuk kell abban, hogy a vizsgálati időszak alatt nem fagyasztják be vagy adományozzák a spermát, és az IMP végleges beadása után legalább 6 hónapig. A nyomozók a vizsgálati kezelés előtt tanácsot adnak a férfi alanyoknak a sperma megőrzéséről. A nőstényeknek megállapodniuk kell abban, hogy az IMP végleges beadását követően nem adományozzák és ne kapják meg az OVA -t saját felhasználásra.

Kizárási kritériumok:

1. Az alanyok korábban kaptak vagy jelenleg kapnak szisztémás rákellenes terápiát 4 héten belül vagy 5xt (1/2), ha az alany által használt gyógyszer/terápia 5xt (1/2) megerősítést nyer, hogy <4 hét, 5xt (1 (1 /2) érvényesül] - az IMP első adagja előtt
2. Még nem jutottak vissza az 1. fokozatra vagy az alapvonalra a kezeléssel kapcsolatos toxicitásokhoz, amelyek a korábbi kezeléshez kapcsolódnak, az alopecia kivételével. A műtét utáni gyógyulási idő kevesebb, mint 28 nap volt
3. Az alanyok klinikailag szignifikáns veleszületett vagy szerzett szív- és érrendszeri betegségekkel járnak.
4. Más aktív invazív rákok jelenléte, kivéve a tanulmányban a szűrést megelőző öt éven belül, kivéve a megfelelő kezelt BCC -t vagy a méh méhnyak in situ carcinomáját, vagy más helyi daganatokat, amelyeket helyi kezeléssel gyógyítottak
5. Súlyos vagy ellenőrizetlen szisztémás betegségben szenvedő alanyok, ideértve az ellenőrizetlen hipertóniát, az ellenőrizetlen cukorbetegség, az aktív vérzés diatemezeit vagy az aktív fertőzést, amely intravénás injekciót igényel (IV) antibiotikumok, antivirálisok vagy gombaellenes antibiotikumok
6. Azok az alanyok, akiknek kórtörténetében klinikailag szignifikáns tüdőbetegség, vagy akiknek gyanítják, hogy ezeknek a betegségnek a szűréskor elképzelése van
7. Élő oltás az IMP első adagját megelőző 4 héten belül
8. Az aktív vagy kezeletlen metasztázisok jelenléte a központi idegrendszerbe vagy a meningesbe vagy más bizonyítékokba, amelyek azt mutatják, hogy a szűrés során még nem ellenőrizték a központi idegrendszerben vagy a meninges metasztatikus sérüléseit. MEGJEGYZÉS: A központi idegrendszerrel vagy a meningeális metasztázisokkal rendelkező alanyokat, akik mentesek a szteroidokkal nem kezelhető és stabil neurológiai tünetektől, az első adag előtt 28 nappal a kezelés utáni elképzeléssel, figyelembe vehetik a beiratkozást
9. A leptomeningeális betegség jelenléte.
10. Előző kezelés bármely ADC -vel, amely a CLDN6 -t célozza meg. MEGJEGYZÉS: A CLDN6 -t célzó immunkötegekkel végzett korábbi kezelés megengedett.
11. Azok az alanyok, akik korábban allogén vagy autológ csontvelő -transzplantációkat kaptak.
12. Terhes alanyok (amint azt a terhességi tesztek megerősítik a beiratkozás előtt 7 napon belül) vagy terhességet terveznek.
13. Azok az alanyok, akik mérsékelt vagy erős citokróm P450 (CYP) 2C8 vagy CYP3A-gátlókat vagy induktorokat, vagy P-glikoprotein (P-GP) inhibitorokat kaptak, az első adagot megelőző 14 napon belül, vagy a vizsgálat során nem hagyhatók abba.
14. A kutató úgy véli, hogy a beteg nem alkalmas ebben a vizsgálatban való részvételre (például az IMP nem a betegek, a mentális rendellenességben szenvedő betegek, a rossz megfelelés stb.