FIH-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, PD en voorlopige werkzaamheid van AT03-65 te evalueren met geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ten minste 18 jaar oud op het moment van het ondertekenen van schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1 bij screening en op C1D1.
3. Pathologisch gedocumenteerde, definitief gediagnosticeerde, geavanceerde/metastatische vaste tumor die resistent of vuurvast is voor standaardbehandeling, waarvoor geen verdere standaardbehandeling beschikbaar is, of het onderwerp weigert of kan geen standaardtherapie verdragen. Patiënten moeten meetbare laesie hebben volgens de responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST) v1.1.

3a) Monotherapie dosis escalatiestudie (fase 1A):

• Subjects (with documented CLDN6 expression after the lower three dose levels) will be enrolled, including but not limited to the following histological subtypes: serous or endometrioid ovarian cancer, primary peritoneal cancer or fallopian tube cancer, endometrial cancer, NSCLC, breast cancer, esophageal Kanker en maag/GEJ -kanker. Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere behandelingsregimes die de proefpersoon heeft ontvangen.

  3B) Monotherapie Cohort Uitbreidingstudie (fase 1B)

• Proefpersonen moeten voldoen aan de minimale vereiste van CLDN6-expressie door IHC (afsluitwaarde die moet worden bepaald op basis van fase-IA-gegevens en/of klinische studies van andere CLDN6-gerichte geneesmiddelen), te bevestigen voorafgaand aan de inschrijving.

Er zullen drie cohorten worden betrokken:

Cohort 1: 24-30 proefpersonen met geavanceerde/metastatische CLDN6 tot expressie brengende eierstokkanker, platina-resistent, vuurvast of niet-tolerant. Patiënten moeten één (of meer) eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gehad voor het beheer van primaire ziekten die carboplatine, cisplatine of een andere organoplatinumverbinding bevatten, die mogelijk intraperitoneale therapie, high-dosis therapie, consolidatie of uitgebreide therapie omvat van initiële chemotherapie; Patiënten moeten worden beschouwd als platina-resistent of vuurvast volgens de standaard criteria voor gynaecologische oncologiegroep (GOG), d.w.z. hebben een behandelingsvrij interval gehad na het platina van 6 maanden of minder, hebben aanhoudende ziekte bij de voltooiing van de primaire platina-gebaseerde therapie of hebben vorderde tijdens op platina gebaseerde therapie, of wordt vastgesteld dat het niet-opolerant is na een erkend desensibilisatieregime.

Cohort 2: 24-30 onderwerpen met geavanceerde/metastatische CLDN6-expressie NSCLC. Proefpersonen moeten ten minste één combinatieregime van checkpoint -remmer hebben ontvangen (of platina -doublet waar contra -indiceerd). Patiënten met gevestigde bestuurdersmutaties (epidermale groeifactorreceptor [EGFR], anaplastisch lymfoomkinase [ALK], ROS proto-oncogeen [ROS], mesenchymale epitheliale overgangsfactor [met], herschikt tijdens transfectie [RET], B-RAF-proteen , serine/threonine kinase [BRAF] en/of ratten sarcoom [RAS]) moeten zijn gevorderd op basis van zorgstandaard voor genoemde mutatie.

Cohort 3: 12 proefpersonen met andere geavanceerde/metastatische CLDN6 tot expressie brengende solide tumoren die uitgeputte opties hebben voor standaard van zorgtherapieën. Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere behandelingsregimes die de proefpersoon heeft ontvangen.

4) proefpersonen hebben een nieuw tumormonster of beschikbaar archiefblok voor CLDN6 IHC (behalve de lagere drie dosis fase IA). Als archiefblokmonsters van meerdere tijdstippen beschikbaar zijn, heeft de meest recente de voorkeur.

5) Onderwerpen met een goede orgelfunctie

6) heeft een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals bepaald door een echocardiogram (Echo) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) binnen 28 dagen vóór het begin van de studiebehandeling.

7) Levensverwachting ≥3 maanden.

8) Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners van vruchtbaar potentieel en vrouwelijke onderwerpen van het vruchtbare potentieel moeten overeenkomen om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te voorkomen gedurende de studieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de uiteindelijke toediening van IMP. Mannetjes moeten ermee instemmen om sperma niet te bevriezen of te doneren gedurende de studieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na definitieve toediening van IMP. Onderzoekers zullen mannelijke proefpersonen adviseren over het behoud van sperma voorafgaand aan de studiebehandeling. Vrouwtjes moeten ermee instemmen om OVA niet te doneren of op te halen voor eigen gebruik gedurende de studieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na definitieve toediening van IMP.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die eerder zijn ontvangen of ontvangen momenteel een systemische anti-kankertherapie binnen 4 weken of 5xt (1/2) als 5xt (1/2) van het medicijn/therapie dat door het onderwerp wordt gebruikt, is <4 weken, 5xt (1 /2) zal zegevieren] - Voorafgaand aan de eerste dosis IMP
2. Nog niet hersteld naar graad 1 of basislijn voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandeling met uitzondering van alopecia. De hersteltijd na de operatie was minder dan 28 dagen
3. Proefpersonen met klinisch significante aangeboren of verworven cardiovasculaire ziekten.
4. Aanwezigheid van andere actieve invasieve kankers anders dan die in deze studie die binnen 5 jaar voorafgaand aan screening in deze studie is behandeld, behalve op de juiste manier behandeld BCC van de huid of in situcarcinoom van baarmoederbaarmoederhals, of andere lokale tumoren die door lokale behandeling worden gehouden,
5. Proefpersonen met ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve bloedingsdiatheses of actieve infectie die intraveneuze injectie (IV) van antibiotica, antiviralen of antischimmelmiddelen vereisen
6. Proefpersonen met medische geschiedenis van klinisch significante longziekte of waarvan wordt vermoed dat ze deze ziekte hebben door zich voor te stellen bij screening
7. Levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis IMP
8. Aanwezigheid van actieve of onbehandelde metastasen naar het centrale zenuwstelsel of hersenbinden of ander bewijs waaruit blijkt dat metastatische laesies in het centrale zenuwstelsel of hersenvliezen die nog niet zijn gecontroleerd bij screening. OPMERKING: Onderwerpen met centraal zenuwstelsel of meningeale metastasen die vrij zijn van neurologische symptomen die niet worden beheerd met steroïden en stabiel door 28 dagen na de behandeling voor te stellen voorafgaand aan de eerste dosis, kunnen worden overwogen voor inschrijving
9. Aanwezigheid van leptomeningale ziekte.
10. Eerdere behandeling met een ADC -targeting van CLDN6. Opmerking: eerdere behandeling met immuungagers die zich richten op CLDN6 is toegestaan.
11. Proefpersonen die eerdere allogene of autologe beenmergtransplantaties hebben ontvangen.
12. Proefpersonen die zwanger zijn (zoals bevestigd door zwangerschapstests die binnen 7 dagen vóór de inschrijving worden uitgevoerd) of van plan zijn zwanger te worden.
13. Personen die matige of sterke cytochroom P450 (CYP) 2C8 of CYP3A-remmers of inductoren, of P-glycoproteïne (P-GP) -remmers hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis of kunnen tijdens de studie niet worden stopgezet.
14. De onderzoeker is van mening dat de patiënt niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek (bijv. IMP is niet in het beste belang van patiënt, patiënten met psychische stoornissen, patiënten met een slechte naleving, enz.).