FIH-Studie zur Bewertung von Sicherheit, Verträglichkeit, PK, PD und vorläufiger Wirksamkeit von AT03-65 mit fortgeschrittenen festen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung eines schriftlichen Einverständniserklärungsformulars (ICF).
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus -Score von 0 oder 1 beim Screening und auf C1D1.
3. Pathologisch dokumentierte, definitiv diagnostizierte, fortgeschrittene/metastatische Festtumor, die gegen die Standardbehandlung resistent oder refraktär sind, für die keine weitere Standardbehandlung verfügbar ist, oder das Subjekt verweigert oder kann keine Standardtherapie tolerieren. Die Probanden müssen eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Antwortbewertung in festen Tumoren (Recist) v1.1 aufweisen.

3a) Monotherapie -Eskalationsstudie (Phase 1A):

• Probanden (mit einer dokumentierten CLDN6 -Expression nach den unteren drei Dosisspiegeln) werden aufgenommen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden histologischen Subtypen: seröser oder endometrioides Eierstockkrebs, primärer Peritonealkrebs oder Eileiter -Röhrenkrebs, Endometriumkrebs, NSCLC, Brustkrebs, Ösophagiealer Krebs und Magen-/GEJ -Krebs. Die Anzahl der früheren Behandlungsschemata, die der Subjekt möglicherweise erhalten hat, gibt keine Obergrenze.

  3b) Studie zur Expansionskohortenkohorte (Phase 1b)

• Die Probanden müssen die Mindestanforderung der CLDN6-Exprimierung durch IHC erfüllen (der Cutoff-Wert, der auf der Grundlage von Phase-IA-Daten und/oder klinischen Studien anderer CLDN6-Targeting-Medikamente ermittelt werden soll), die vor der Aufnahme bestätigt werden sollen.

Drei Kohorten werden beteiligt sein:

Kohorte 1: 24-30 Probanden mit fortgeschrittenem/metastasierendem CLDN6-exprimierenden Eierstockkrebs, platinresistent, refraktär oder nicht tolerant. Die Patienten müssen ein (oder mehr) ein Chemotherapeutika auf Platinbasis für die Behandlung von Carboplatin, Cisplatin oder eine andere Organoplatin-Verbindung von Primärerkrankungen hatten, die möglicherweise eine intraperitoneale Therapie, eine hochdosierte Therapie, die Trotzierung oder eine erweiterte Therapie umfasste der anfänglichen Chemotherapie; Patienten müssen nach den standardmäßigen gynäkologischen Onkologie-Gruppenkriterien (GOG), d. H. Einen behandlungsfreien Intervall nach Platin von 6 Monaten oder weniger, als platinresistent oder refraktär angesehen werden Fortschritt während einer platinbasierten Therapie oder als nicht nach einem anerkannten Desensibilisierungsschema als nicht tolerant.

Kohorte 2: 24-30 Probanden mit fortschrittlicher/metastatischer CLDN6-exprimierender NSCLC. Die Probanden müssen mindestens ein Checkpoint -Inhibitor -Kombinationsprogramm (oder ein Platin -Doublet erhalten haben, wo sie kontraindiziert). Patienten mit etablierten Treibermutationen (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR], anaplastisches Lymphomkinase [ALK], ROS-Proto-Onkogen [ROS], mesenchymaler Epithel-Übergangsfaktor [MET], während der Transfektion [Ret], B-RAF-Proto-Onkohogen umgestaltet, umgestaltet zu sein [Ret], B-RAF-Proto-Onkohogen-Anlagen , Serin/Threonin -Kinase [BRAF] und/oder Rattensarkom [Ras]) müssen sich auf den Standard der Versorgung der Mutation befassen.

Kohorte 3: 12 Probanden mit anderen fortgeschrittenen/metastatischen CLDN6-exprimierenden soliden Tumoren, die erschöpfte Optionen für die Standard-Versorgungstherapien haben. Die Anzahl der früheren Behandlungsschemata, die der Subjekt möglicherweise erhalten hat, gibt keine Obergrenze.

4) Die Probanden haben eine frische Tumorprobe oder verfügbare Archivblockade für CLDN6 IHC (mit Ausnahme der niedrigeren drei Dosis von Phase -IA). Wenn Archivblockproben aus mehreren Zeitpunkten verfügbar sind, wird die neueste bevorzugt.

5) Themen mit guter Organfunktion

6) hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%, wie entweder durch ein Echokardiogramm (Echo) oder ein mehrgroßer Erfassungsscan (Muga) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung bestimmt.

7) Lebenserwartung ≥3 Monate.

8) männliche Probanden mit weiblichen Partnern von gebärztem Potenzial und weiblichen Probanden mit Geburtspotential müssen sich darauf einigen, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu verwenden oder den Geschlechtsverkehr während des gesamten Untersuchungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der endgültigen Verabreichung von IMP zu vermeiden. Männer müssen sich einig sein, während des Untersuchungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der endgültigen Verabreichung von IMP keine Spermien einzufrieren oder zu spenden. Die Ermittler werden männliche Probanden zur Erhaltung von Spermien vor der Studienbehandlung beraten. Frauen müssen sich einig sein, während des Untersuchungszeitraums und mindestens 6 Monate nach der endgültigen Verwaltung von IMP OVA nicht für den eigenen Gebrauch zu spenden oder abzurufen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die zuvor eine systemische Anti-Cancer-Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5XT (1/2) erhalten haben oder derzeit erhalten werden, wenn 5XT (1/2) der vom Subjekt verwendeten Arzneimittel/Therapie <4 Wochen, 5XT (1) bestätigt wird /2) sich durchsetzen] - vor der ersten Dosis von IMP
2. Noch nicht bis zum Grad 1 oder der Grundlinie für behandlungsbedingte Toxizitäten im Zusammenhang mit der früheren Behandlung mit Ausnahme von Alopezie. Die Erholungszeit nach der Operation betrug weniger als 28 Tage
3. Probanden mit klinisch signifikanten angeborenen oder erworbenen Herz -Kreislauf -Erkrankungen.
4. Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebserkrankungen, die innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening in dieser Studie behandelt wurden, mit Ausnahme des angemessen behandelten BCC der Haut oder in situ
5. Probanden mit schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive Blutungsdiathesen oder aktiver Infektion, die eine intravenöse Injektion (iv) von Antibiotika, Antiviralen oder Antimykotika erfordert
6. Probanden mit medizinischer Anamnese klinisch signifikanter Lungenerkrankungen oder vermutet, dass diese Krankheiten durch Vorstellen beim Screening vorgestellt werden
7. Live -Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis IMP
8. Vorhandensein aktiver oder unbehandelter Metastasen im Zentralnervensystem oder Meningen oder anderen Beweisen, die zeigen, dass metastatische Läsionen im Zentralnervensystem oder Meninges, die beim Screening noch nicht kontrolliert wurden, noch nicht kontrolliert wurden. Hinweis: Probanden mit Zentralnervensystem oder Meningealmetastasen, die frei von neurologischen Symptomen sind, die nicht mit Steroiden behandelt und durch Vorstellen 28 Tage nach der Behandlung vor der ersten Dosis stabil sind
9. Vorhandensein von Leptomeningenalerkrankungen.
10. Vorherige Behandlung mit einem ADC -Targeting CLDN6. HINWEIS: Die vorherige Behandlung mit Immun -Engagern, die auf CLDN6 abzielen, ist zulässig.
11. Probanden, die frühere allogene oder autologe Knochenmarktransplantationen erhalten haben.
12. Probanden, die schwanger sind (wie durch Schwangerschaftstests bestätigt, die innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt wurden) oder planen, schwanger zu werden.
13. Probanden, die mittelschwere oder starke Cytochrom P450 (CYP) 2C8- oder CYP3A-Inhibitoren oder Induktoren oder P-Glykoprotein (P-GP) -Hemmer innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder während der Studie nicht abgeschlossen werden können.
14. Der Forscher ist der Ansicht, dass der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist (z. B. ist IMP nicht im besten Interesse von Patienten, Patienten mit psychischer Störung, Patienten mit schlechter Einhaltung usw.).