Исследование FIH для оценки безопасности, переносимости, PK, PD и предварительной эффективности AT03-65 с усовершенствованными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Не менее 18 лет на момент подписания письменного информированного согласия (ICF).
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние статуса 0 или 1 на скрининге и на C1D1.
3. Патологически документированная, окончательно диагностированная, продвинутая/метастатическая твердая опухоль, которая является устойчивой или рефрактерной к стандартному лечению, для которого нет никакого дальнейшего стандартного лечения, или субъект отказывается или не может переносить стандартную терапию. Субъекты должны иметь измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) v1.1.

3a) исследование эскалации монотерапии (фаза 1а):

• Будут включены субъекты (с документированной экспрессией CLDN6 после нижних уровней дозы), включая, но не ограничиваясь следующими гистологическими подтипами: серозные или эндометриоидные рак яичников, первичный рак перитонеального или паллопию Рак и рак желудка/GEJ. Не существует верхнего предела по количеству предыдущих схем лечения, которые мог получить субъект.

  3b) Исследование расширения когорты монотерапии (фаза 1B)

• Субъекты должны соответствовать минимальным требованиям CLDN6-экспрессии с помощью IHC (значение отсечения, которое должно быть определено на основе данных фазы IA и/или клинических исследований других лекарств, нацеленных на CLDN6), которые должны быть подтверждены до зачисления.

Будут участвовать три когорты:

Когорта 1: 24-30 Субъектов с продвинутым/метастатическим CLDN6-экспрессирующим раком яичников, устойчивым к платине, рефрактерным или неустойчивым. Пациенты должны иметь один (или более) предыдущий химиотерапевтический режим на основе платины для лечения первичного заболевания, содержащего карбоплатин, цисплатин или другое органическое соединение, которое могло включать внутрибрюшинную терапию, высокую дозы, консолидацию или расширенную терапию, вводимую после завершения, высокую дозы, консолидацию или расширенную терапию, вводимую после завершения тера начальной химиотерапии; Пациенты должны считаться платиновыми или резистентными в соответствии со стандартными гинекологическими онкологическими критериями (GOG), т. Е. Имеют бесцветный интервал после платины 6 месяцев или меньше, имеют постоянное заболевание при завершении первичной терапии на основе платины или прогрессировал во время терапии на основе платины или определить как не останется после признанной режима десенсибилизации.

Когорта 2: 24-30 субъектов с расширенным/метастатическим CLDN6-экспрессирующим NSCLC. Субъекты должны были получить по крайней мере один режим комбинации ингибиторов контрольно -пропускного пункта (или Doublet Platinum, где противопоказано). Пациенты с установленными мутациями водителя (рецептор эпидермального фактора роста [EGFR], анапластическая лимфома киназа [ALK], протоонкоген [ROS], мезенхимальный эпителиальный коэффициент перехода [MET], перестроенный во время трансфекции [RET], B-RAF-протоонкоген , серин/треонинкиназа [BRAF] и/или саркома крысы [RAS]) должны прогрессировать по стандарту ухода за указанной мутацией.

Когорта 3: 12 субъектов с другими передовыми/метастатическими CLDN6, экспрессирующими солидные опухоли, которые исчерпали варианты для стандартной терапии. Не существует верхнего предела по количеству предыдущих схем лечения, которые мог получить субъект.

4) У субъектов есть свежий образец опухоли или доступный архивный блок для CLDN6 IHC (за исключением трех нижних уровней дозы фазы IA). Если доступны образцы архивных блоков из нескольких мочетонцев, предпочтительнее последнего.

5) Субъекты с хорошей функцией органа

6) имеет фракцию выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%, как определено либо эхокардиограммой (ECHO), либо с несколькими управляемыми сканированием приобретения (MUGA) в течение 28 дней до начала изучения лечения.

7) Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

8) Мужчины -субъекты с женщинами -партнерами по деторождению и женским субъектам детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции или избежать полового акта в течение всего периода исследования и не менее 6 месяцев после окончательного введения IMP. Мужчины должны согласиться не заморозить и не делать сперма в течение всего периода исследования и в течение не менее 6 месяцев после окончательного введения ИМП. Исследователи будут консультировать мужчин -субъектов по сохранению сперматозоидов до изучения лечения. Женщины должны согласиться не сдавать или получать OVA для собственного использования в течение всего периода исследования и не менее 6 месяцев после окончательного введения ИМП.

Критерии исключения:

1. Субъекты ранее получали или в настоящее время получают какую-либо системную противораковую терапию в течение 4 недель или 5x (1/2), если 5x (1/2) лекарственного средства/терапии, используемого субъектом. /2) преобладать] - До первой дозы Им
2. Еще не восстановился до 1-го класса или базовой линии для токсичности, связанной с лечением, связанной с предыдущим лечением, за исключением алопеции. Время восстановления после операции было менее 28 дней
3. Субъекты с клинически значимыми врожденными или приобретенными сердечно -сосудистыми заболеваниями.
4. Наличие других активных инвазивных раковых заболеваний, отличных от тех, которые были обработаны в этом исследовании в течение 5 лет до скрининга, за исключением соответствующего лечения BCC кожи или карциномы in situ матки или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местным лечением
5. Субъекты с тяжелым или неконтролируемым системным заболеванием, включая неконтролируемую гипертонию, неконтролируемый сахарный диабет, активные кровотечения или активную инфекцию, требующую внутривенной инъекции (IV) антибиотиков, противовирусных или противог.
6. Субъекты с историей болезни клинически значимых заболеваний легких или которые, как предполагается
7. Живая вакцина в течение 4 недель до первой дозы Им
8. Наличие активных или необработанных метастазов в центральной нервной системе или менингах или других доказательств, показывающих, что метастатические поражения в центральной нервной системе или менинги, которые еще не контролировались при скрининге. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с центральной нервной системой или метастазами менингеального
9. Присутствие лептоменингеальной болезни.
10. Предварительное лечение любым ADC, нацеленным на CLDN6. Примечание. Предыдущее лечение иммунитетом, нацеленными на CLDN6.
11. Субъекты, которые получили предварительные аллогенные или аутологичные пересадки костного мозга.
12. Субъекты, которые беременны (как подтверждено тестами на беременность, проводимыми в течение 7 дней до зачисления) или планируют забеременеть.
13. Субъекты, которые получили умеренные или сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 (CYP) 2C8 или CYP3A, ингибиторы P-гликопротеина (P-GP) в течение 14 дней до первой дозы или не могут быть отменены во время исследования.
14. Исследователь считает, что пациент не подходит для участия в этом исследовании (например, IMP не отвечает наилучшим интересам пациента, пациентов с психическим расстройством, пациентов с плохим соответствием и т. Д.).