Innocuité et efficacité des cellules CAR-γδT de CD19 universelles dans les maladies auto-immunes réfractaires

Critères d'inclusion:

Critères d'inclusion courants:

1. Âge entre 18 et 80 ans (inclus), hommes ou femmes.
2. Expression positive de CD19 sur les cellules B du sang périphérique par cytométrie en flux.
3. Diagnostiqué avec une maladie auto-immune réfractaire, définie comme: l'inefficacité du traitement conventionnel pendant plus de 6 mois, ou récidive d'activité de la maladie après la rémission. Définition du traitement conventionnel: utilisation des glucocorticoïdes et de l'un des immunosuppresseurs ou biologiques suivants: cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofetil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, cyclosporine, rituximab, belimimab, télitacicept, etc.
4. Recevant actuellement une ou plusieurs thérapies standard à une dose stable, notamment des glucocorticoïdes, des antipaludiques, des immunosuppresseurs ou des biologiques. Si le sujet reçoit des glucocorticoïdes, les conditions suivantes doivent être remplies: pendant le dépistage et la période de dépistage, la dose maximale de glucocorticoïdes est de 30 mg / jour de prednisone (ou une dose équivalente). La dose de glucocorticoïdes doit rester stable pendant ≥ 7 jours avant le dépistage, et pendant la période de dépistage, l'ajustement de la dose ne doit pas dépasser> 5 mg / prednisone jour (ou une dose équivalente). Si le sujet reçoit des antipaludiques et / ou des immunosuppresseurs conventionnels: le traitement doit avoir commencé ≥ 12 semaines avant le dépistage. La dose de médicaments doit rester stable pendant ≥ 8 semaines avant le dépistage et tout au long de la période de dépistage. Avant la perfusion cellulaire, d'autres immunosuppresseurs (à l'exclusion de l'hydroxychloroquine), y compris le belimumab, le télitacicept, les anticorps monoclonaux du CD20 ou d'autres immunosuppresseurs biologiques, doivent être interrompus pendant au moins 5 demi-vies.
5. Les participants aux femmes en procréation et les participants masculins avec des partenaires féminins de potentiel de procréation doivent utiliser des méthodes contraceptives médicalement approuvées ou pratiquer l'abstinence pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après l'étude. Les participants au potentiel de procréation doivent subir un test de HCG sérique négatif dans les 7 jours avant l'inscription et ne doivent pas allaiter.
6. Disposé à participer au procès et à signer le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie:

1. Lupus érythémateux systémique (LED):

   • Répond aux critères de classification EULAR / ACR 2019 pour le LED.
   • ANA Titer ≥ 1: 80, ou positif pour les anticorps anti-ADNdb et / ou anti-SM.
   • Score d'activité de la maladie (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Syndrome de Sjögren:

   • Répond aux critères AECG 2002 ou aux critères de classification ACR / EULAL 2016 pour le syndrome primaire de Sjögren.
   • Score d'activité de la maladie (ESSDAI) ≥5.
   • Positif pour les anticorps anti-SSA / RO.

3. Sclérose systémique (SSC):

   • Répond aux critères de classification eular / ACR 2013 pour la sclérose systémique.
   • Classé par Leroy et Medsger comme sous-ensembles cutanés limités ou diffus.
   • Au dépistage, MRSS> 10; et / ou la maladie pulmonaire interstitielle active (ILD), définie comme: tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) montrant des opacités de verre au sol. Tests de la fonction pulmonaire (FVC ou DLCO) <70% des valeurs prévues.

4. Myopathies inflammatoires idiopathiques (IIM):

   • Répond aux critères de classification eular / ACR 2017 pour les myopathies inflammatoires (y compris la dermatomyosite, la polymyosite, le syndrome d'antisynthétase et la myopathie nécrosante).
   • Pour les patients présentant une atteinte musculaire: a. Score MMT-8 <142 et au moins deux résultats anormaux parmi les mesures de base suivantes: les scores PHGA ou PTGA ≥2. Score d'activité de la maladie extramusculaire ≥2. Score total HAQ ≥0,25. Niveaux d'enzyme musculaire ≥ 1,5 fois la limite normale supérieure. né Alternativement, MMT-8 ≥142 mais avec l'ILD actif (HRCT montrant des opacités de verre au sol).
   • Positif pour les anticorps spécifiques de la myosite.

5. Vascularite associée à l'ANCA (AAV):

   • Répond aux critères diagnostiques de 2022 ACR / EULAR pour la vascularite associée à l'ANCA, y compris la polyangiite microscopique, la granulomatose avec polyangiite ou la granulomatose éosinophile avec polyangiite.
   • Positif pour les anticorps Anca (actuel ou historique).
   • Score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) ≥15 (sur 63), indiquant une vascularite active.

6. Syndrome réfractaire des antiphospholipides (APS):

   • Répond aux critères diagnostiques de l'ACR / EULL / EULAL 2023 pour le syndrome d'antiphospholipide.
   • Positif pour les titres moyen à élevé des anticorps antiphospholipides (LA, anti-β2-GP1 ou IgG / IgM ACL), avec au moins deux résultats positifs dans les 3 mois.
   • Définition des AP réfractaires: la maladie reste active ou rechute après la rémission, malgré 6 mois de traitement conventionnel, notamment: les anticoagulants (warfarine ou traitement standard avec des antagonistes de la vitamine K conservant l'INR cible) ou de l'héparine à faible teneur en moléculaire à des doses standard. Glucocorticoïdes et / ou immunosuppresseurs.
   • APS catastrophiques (CAPS): Doit répondre aux quatre critères: a. Implication de trois organes, systèmes et / ou tissus ou plus. né Symptômes survenant dans une semaine. c. Preuve histologique d'occlusion de petits vaisseaux dans au moins un organe ou un tissu. d. Positif pour les anticorps antiphospholipides (APL).

REMARQUE: RÉPOSITION DE LA CRITÈRE 3 ou 4 est suffisant. Les patients atteints de thrombocytopénie peuvent ne pas nécessiter un traitement anticoagulant.

Critères d'exclusion:

1. Antécédents d'allergies médicamenteuses sévères ou de constitution allergique.
2. Présence ou soupçon d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres qui requirent un traitement.
3. Maladies du système nerveux central (SNC) causées par des conditions auto-immunes ou non auto-immunes, notamment l'épilepsie, les troubles psychiatriques, le syndrome du cerveau organique, les accidents cérébrovasculaires, l'encéphalite ou la vasculite du SNC.
4. Dysfonctionnement des principaux organes ne répondant pas aux critères suivants (exceptions autorisées si des anomalies sont causées par une maladie auto-immune): a. Fonction de la moelle osseuse: nombre de globules blancs ≥3 × 10⁹ / L. Nombre de neutrophiles ≥1 × 10⁹ / L (sans traitement GSF dans les 2 semaines avant les tests). Hémoglobine ≥60 g / L. Nombre de plaquettes ≥50 × 10⁹ / L. né Fonction hépatique: Alt ≤3 × ULN (exceptions pour l'élévation de l'ALT causée par la myopathie inflammatoire). AST ≤3 × ULN (exceptions pour l'élévation de l'AST causée par la myopathie inflammatoire). IBIL ≤1,5 ​​× ULN (exceptions pour le syndrome de Gilbert). Bilirubine totale ≤3,0 × uln. c. Fonction rénale: Créatinine Clearance (CRCL) ≥30 ml / min (calculé à l'aide de la formule Cockcroft / Gault, exceptions pour le déclin du CRCL aigu causée par la maladie elle-même). d. Fonction de coagulation: rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ​​× ULN. Temps de prothrombine (PT) ≤1,5 ​​× uln. e. Fonction cardiaque: hémodynamique stable.
5. Sujets présentant des carences congénitales d'immunoglobulines.
6. Histoire de la malignité au cours des cinq dernières années.
7. Sujets atteints d'antigène de surface de l'hépatite B positif (HBSAG) ou d'anticorps de base de l'hépatite B (HBCAB) et de taux d'ADN de sang de sang périphérique dépassant la limite de détection; anticorps positifs du virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN du VHC détectable dans le sang périphérique; anticorps séropositifs positifs; ou résultats positifs de test de syphilis.
8. Sujets souffrant de troubles psychiatriques ou de troubles cognitifs graves.
9. Participation à d'autres essais cliniques dans les 3 mois précédant l'inscription.
10. Traitement précédent avec thérapie CAR-T.
11. Antécédents des effets indésirables graves au cyclophosphamide ou à la fludarabine.
12. Toute autre raison pour laquelle l'enquêteur détermine que les sujets ne peuvent pas être inclus dans cette étude.