Segurança e eficácia de células Car-γΔT de direção CD19 universais em doenças autoimunes refratárias

Critérios de inclusão:

Critérios de inclusão comuns:

1. Idade entre 18 e 80 anos (inclusiva), masculino ou feminino.
2. Expressão positiva de CD19 nas células B do sangue periférico por citometria de fluxo.
3. Diagnosticado com doença autoimune refratária, definida como: ineficácia do tratamento convencional por mais de 6 meses ou recorrência da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento convencional: uso de glicocorticóides e qualquer um dos seguintes imunossupressores ou biológicos: ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, rituximabe, belimumumida, telitacice, etc.
4. Atualmente, recebendo uma ou mais terapias padrão em uma dose estável, incluindo glicocorticóides, antimaláricos, imunossupressores ou biológicos. Se o sujeito estiver recebendo glicocorticóides, as seguintes condições devem ser atendidas: durante a triagem e o período de triagem, a dose máxima de glicocorticóides é de 30 mg/dia de prednisona (ou uma dose equivalente). A dose glicocorticóide deve permanecer estável por ≥7 dias antes da triagem e, durante o período de triagem, o ajuste da dose não deve exceder> 5 mg/dia de prednisona (ou uma dose equivalente). Se o sujeito estiver recebendo antimaláricos e/ou imunossupressores convencionais: o tratamento deve ter começado ≥ 12 semanas antes da triagem. A dose de medicação deve permanecer estável por ≥8 semanas antes da triagem e durante todo o período de triagem. Antes da infusão celular, outros imunossupressores (excluindo hidroxicloroquina), incluindo belimumab, telitacicept, anticorpos monoclonais CD20 ou outros imunossupressores biológicos, devem ser interrompidos por pelo menos 5 meia-vida.
5. Os participantes do potencial de captação de filhos e participantes do sexo masculino com parceiros do potencial feminino devem usar métodos contraceptivos aprovados clinicamente ou abstinência da prática durante o período de tratamento do estudo e pelo menos 6 meses após o estudo. As participantes do potencial de gravidez devem ter um teste sérico negativo de HCG dentro de 7 dias antes da inscrição e não devem estar amamentando.
6. Disposto a participar do julgamento e assinar o formulário de consentimento informado.

Critérios de inclusão específicos da doença:

1. Lúpus eritematoso sistêmico (LES):

   • Atende aos critérios de classificação EULO/ACR de 2019 para LES.
   • Ana titer ≥1: 80, ou positivo para anticorpos anti-dsDNA e/ou anti-SM.
   • Pontuação da atividade da doença (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Síndrome de Sjögren:

   • Atende aos critérios de AECG de 2002 ou aos critérios de classificação ACR/EULAR de 2016 para a síndrome de Sjögren primária.
   • Pontuação da atividade da doença (ESSDAI) ≥5.
   • Positivo para anticorpos anti-SSA/RO.

3. Esclerose sistêmica (SSC):

   • Atende aos critérios de classificação EULO/ACR de 2013 para esclerose sistêmica.
   • Classificado por Leroy e Medsger como subconjuntos cutâneos limitados ou difusos.
   • Na triagem, MRSS> 10; e/ou doença pulmonar intersticial ativa (ILD), definida como: Tomografia computadorizada de alta resolução (HRCT) mostrando opacidades de vidro terrestre. Testes de função pulmonar (FVC ou DLCO) <70% dos valores previstos.

4. Miopatias inflamatórias idiopáticas (IIM):

   • Atende aos critérios de classificação EULO/ACR de 2017 para miopatias inflamatórias (incluindo dermatomiosite, polimiosite, síndrome da antisintetase e miopatia necrosante).
   • Para pacientes com envolvimento muscular: a. Pontuação MMT-8 <142 e pelo menos dois achados anormais entre as seguintes medidas de núcleo: escores de PHGA ou PTGA ≥2. Pontuação da atividade da doença extramuscular ≥2. Pontuação total do HAQ ≥0,25. Níveis de enzimas musculares ≥1,5 vezes o limite normal superior. b. Alternativamente, MMT-8 ≥142, mas com DPI ativa (HRCT mostrando opacidades de vidro fundamental).
   • Positivo para anticorpos específicos para miosite.

5. Vasculite associada à ANCA (AAV):

   • Atende aos critérios de diagnóstico de 2022 acc/eular para vasculite associada à ANCA, incluindo polangerite microscópica, granulomatose com polangiite ou granulomatose eosinofílica com polangiite.
   • Positivo para anticorpos ANCA (atual ou histórico).
   • Pontuação da atividade da vasculite de Birmingham (BVAs) ≥15 (de 63), indicando vasculite ativa.

6. Síndrome antifosfolipídica refratária (APS):

   • Atende aos critérios de diagnóstico de 2023 acr/eular para síndrome antifosfolipídica.
   • Positivo para títulos médios a altos de anticorpos antifosfolipídicos (LA, anti-β2-gp1 ou IgG/IgM ACL), com pelo menos dois resultados positivos dentro de 3 meses.
   • Definição de APs refratários: a doença permanece ativa ou recidiva após a remissão, apesar de 6 meses de terapia convencional, incluindo: anticoagulantes (varfarina ou tratamento padrão com antagonistas da vitamina K mantendo INR alvo) ou heparina de baixo peso molecular nas doses padrão. Glicocorticóides e/ou imunossupressores.
   • APs catastróficos (CAPs): devem atender a todos os quatro critérios: a. Envolvimento de três ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos. b. Sintomas que ocorrem dentro de uma semana. c. Evidência histológica de pequena oclusão de vasos em pelo menos um órgão ou tecido. d. Positivo para anticorpos antifosfolipídicos (APL).

NOTA: Atendendo ao critério 3 ou 4 é suficiente. Pacientes com trombocitopenia podem não exigir terapia anticoagulante.

Critérios de exclusão:

1. História de alergias a medicamentos graves ou constituição alérgica.
2. Presença ou suspeita de infecções fungais, bacterianas, virais ou outras.
3. Doenças do sistema nervoso central (SNC) causadas por condições auto-imunes ou não-autoimunes, incluindo epilepsia, distúrbios psiquiátricos, síndrome do cérebro orgânico, acidentes cerebrovasculares, encefalite ou vasculite por SNC.
4. Disfunção dos principais órgãos que não atendem aos seguintes critérios (exceções permitidas se as anormalidades forem causadas por doença auto -imune): a. Função da medula óssea: contagem de glóbulos brancos ≥3 × 10⁹/L. Contagem de neutrófilos ≥1 × 10⁹/L (sem tratamento com GSF dentro de 2 semanas antes do teste). Hemoglobina ≥60 g/L. Contagem de plaquetas ≥50 × 10⁹/L. b. Função hepática: ALT ≤3 × ULN (exceções para elevação ALT causada pela miopatia inflamatória). AST ≤3 × ULN (exceções para elevação AST causada pela miopatia inflamatória). IBIL ≤1,5 ​​× ULN (exceções para a síndrome de Gilbert). Bilirrubina total ≤3,0 × Uln. c. Função renal: depuração da creatinina (CRCL) ≥30 mL/min (calculada usando a fórmula Cockcroft/Gault, exceções para declínio agudo de CRCL causado pela própria doença). d. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× ULN. Tempo de protrombina (pt) ≤1,5 ​​× uln. e. Função cardíaca: hemodinâmica estável.
5. Indivíduos com deficiências congênitas de imunoglobulina.
6. História de malignidade nos últimos cinco anos.
7. Indivíduos com antígeno superficial de hepatite B positivo (HBSAg) ou anticorpo do núcleo do núcleo da hepatite B (HBCAB) e níveis de DNA do HBV no sangue periférico que excedem o limite de detecção; anticorpos positivos do vírus da hepatite C (HCV) com RNA detectável de HCV no sangue periférico; anticorpos positivos do HIV; ou resultados positivos do teste de sífilis.
8. Indivíduos com distúrbios psiquiátricos ou comprometimento cognitivo grave.
9. Participação em outros ensaios clínicos dentro de 3 meses antes da inscrição.
10. Tratamento anterior com terapia com car-T.
11. História de reações adversas graves à ciclofosfamida ou fludarabina.
12. Qualquer outra razão pela qual o investigador determine que os sujeitos não podem ser incluídos neste estudo.