Sikkerhed og effektivitet af universelle CD19-målrettede CAR-yΔT-celler i ildfast autoimmune sygdomme

Inkluderingskriterier:

Almindelige inkluderingskriterier:

1. Alder mellem 18-80 år (inklusive), mand eller kvinde.
2. Positiv ekspression af CD19 på perifere blod B -celler ved flowcytometri.
3. Diagnosticeret med ildfast autoimmun sygdom, defineret som: ineffektivitet af konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsaktivitet tilbagefald efter remission. Definition af konventionel behandling: Brug af glukokortikoider og et hvilket som helst af følgende immunsuppressiva eller biologi: cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, rituximab, belimumab, telitacicept, osv.
4. Modtager i øjeblikket en eller flere standardterapier i en stabil dosis, herunder glukokortikoider, antimalarials, immunsuppressiva eller biologi. Hvis emnet modtager glukokortikoider, skal følgende betingelser opfyldes: Under screening og screeningsperioden er den maksimale dosis af glukokortikoider 30 mg/dag prednison (eller en tilsvarende dosis). Glukokortikoiddosisen må forblive stabil i ≥7 dage før screening, og i screeningsperioden må dosisjusteringen ikke overstige> 5 mg/dag prednison (eller en tilsvarende dosis). Hvis emnet modtager antimalarialer og/eller konventionelle immunsuppressiva: Behandlingen skal have startet ≥12 uger før screening. Medicinsk dosis skal forblive stabil i ≥8 uger før screening og gennem screeningsperioden. Før celleinfusion skal andre immunsuppressiva (ekskl. Hydroxychlorokin), herunder belimumab, telitacicept, CD20 monoklonale antistoffer eller andre biologiske immunsuppressiva, afbrydes i mindst 5 halveringstider.
5. Kvindelige deltagere af fødedygtige potentiale og mandlige deltagere med kvindelige partnere med fødedygtige potentiale skal bruge medicinsk godkendte præventionsmetoder eller praksisafholdenhed i undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter undersøgelsen. Kvindelige deltagere med fødedygtige potentiale skal have en negativ serum HCG -test inden for 7 dage før tilmelding og må ikke amme.
6. Villig til at deltage i retssagen og underskrive formularen informeret samtykke.

Sygdomsspecifikke inkluderingskriterier:

1. Systemisk lupus erythematosus (SLE):

   • Opfylder 2019 Eular/ACR klassificeringskriterierne for SLE.
   • ANA-titer ≥1: 80 eller positivt for anti-dsDNA og/eller anti-SM-antistoffer.
   • Sygdomsaktivitetsresultat (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sjögrens syndrom:

   • Opfylder AECG -kriterierne i 2002 eller 2016 ACR/EULAR -klassificeringskriterierne for primære Sjögrens syndrom.
   • Sygdomsaktivitetsresultat (ESSDAI) ≥5.
   • Positivt for anti-SSA/RO-antistoffer.

3. Systemisk sklerose (SSC):

   • Opfylder 2013 Eular/ACR -klassificeringskriterierne for systemisk sklerose.
   • Klassificeret af Leroy og Medsger som begrænsede eller diffuse kutane undergrupper.
   • Ved screening, MRSS> 10; og/eller aktiv interstitiel lungesygdom (ILD), defineret som: højopløsningscomputertomografi (HRCT), der viser jordglasopaciteter. Pulmonal funktionstest (FVC eller DLCO) <70% af forudsagte værdier.

4. Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM):

   • Opfylder 2017 Eular/ACR -klassificeringskriterierne for inflammatoriske myopatier (inklusive dermatomyositis, polymyositis, antisynthetase -syndrom og nekrotiserende myopati).
   • For patienter med muskelinddragelse: a. MMT-8-score <142 og mindst to unormale fund blandt følgende kernemålinger: PHGA- eller PTGA-scoringer ≥2. Ekstramuskulær sygdomsaktivitet score ≥2. HAQ samlet score ≥0,25. Muskelenzymniveauer ≥1,5 gange den øverste normale grænse. b. Alternativt MMT-8 ≥142 men med aktiv ILD (HRCT, der viser jordglasopaciteter).
   • Positivt for myositis-specifikke antistoffer.

5. ANCA-associeret vaskulitis (AAV):

   • Opfylder 2022 ACR/EULAR-diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis, herunder mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis eller eosinofil granulomatose med polyangiitis.
   • Positivt for ANCA -antistoffer (nuværende eller historisk).
   • Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (ud af 63), hvilket indikerer aktiv vaskulitis.

6. Ildfast antiphospholipid syndrom (APS):

   • Opfylder 2023 ACR/EULAR -diagnostiske kriterier for antiphospholipid -syndrom.
   • Positive for mellemstore-til-høje titere af antiphospholipidantistoffer (LA, anti-ß2-GP1 eller ACL IgG/IgM) med mindst to positive resultater inden for 3 måneder.
   • Definition af ildfast APS: sygdom forbliver aktiv eller tilbagefald efter remission på trods af 6 måneders konventionel terapi, herunder: antikoagulantia (warfarin eller standardbehandling med vitamin K-antagonister, der opretholder mål-INR) eller lavmolekylvægtheparin ved standarddoser. Glukokortikoider og/eller immunsuppressiva.
   • Katastrofale AP'er (CAPS): Skal opfylde alle fire kriterier: a. Inddragelse af tre eller flere organer, systemer og/eller væv. b. Symptomer, der opstår inden for en uge. c. Histologisk bevis for lille kar -okklusion i mindst et organ eller væv. d. Positivt for antiphospholipid antistoffer (APL).

Bemærk: Det er tilstrækkeligt at møde enten kriterium 3 eller 4. Patienter med thrombocytopeni kræver muligvis ikke antikoagulantbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om alvorlige lægemiddelallergier eller allergisk forfatning.
2. Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrolleret eller behandlingsrequiring svampe, bakteriel, viral eller andre infektioner.
3. Centralnervesystem (CNS) sygdomme forårsaget af autoimmune eller ikke-autoimmune tilstande, herunder epilepsi, psykiatriske lidelser, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulære ulykker, encephalitis eller CNS-vaskulitis.
4. Dysfunktion af større organer, der ikke opfylder følgende kriterier (undtagelser tilladt, hvis abnormiteter er forårsaget af autoimmun sygdom): a. Knoglemarvsfunktion: Tælling af hvide blodlegemer ≥3 × 10⁹/L. Neutrofiltælling ≥1 × 10⁹/L (uden GSF -behandling inden for 2 uger før testning). Hemoglobin ≥60 g/l. Blodpladetælling ≥50 × 10⁹/L. b. Leverfunktion: ALT ≤3 × ULN (undtagelser for ALT -højde forårsaget af inflammatorisk myopati). AST ≤3 × ULN (undtagelser til AST -højde forårsaget af inflammatorisk myopati). Ibil ≤1,5 ​​× Uln (undtagelser for Gilberts syndrom). Total Bilirubin ≤3,0 × Uln. c. Nyrefunktion: Creatinine Clearance (CRCL) ≥30 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft/Gault -formlen, undtagelser for akut CRCL -tilbagegang forårsaget af selve sygdommen). d. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​× Uln. Prothrombin tid (PT) ≤1,5 ​​× Uln. e. Hjertefunktion: stabil hæmodynamik.
5. Personer med medfødt immunoglobulinmangel.
6. Historie om malignitet inden for de sidste fem år.
7. Personer med positiv hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B -kerneantistof (HBCAB) og perifere blod HBV DNA -niveauer, der overskrider detektionsgrænsen; Positive hepatitis C -virus (HCV) antistoffer med detekterbart HCV RNA i perifert blod; positive HIV -antistoffer; eller positive syfilis testresultater.
8. Personer med psykiatriske lidelser eller alvorlig kognitiv svækkelse.
9. Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 3 måneder før tilmeldingen.
10. Tidligere behandling med CAR-T-terapi.
11. Historie om alvorlige bivirkninger på cyclophosphamid eller fludarabin.
12. Enhver anden grund til, at efterforskeren bestemmer, at forsøgspersoner ikke kan inkluderes i denne undersøgelse.