Säkerhet och effektivitet av universal CD19-riktande CAR-yΔT-celler vid eldfasta autoimmuna sjukdomar

Inkluderingskriterier:

Vanliga inkluderingskriterier:

1. Ålder mellan 18-80 år (inklusive), man eller kvinna.
2. Positivt uttryck av CD19 på perifera blod B -celler genom flödescytometri.
3. Diagnostiserad med eldfast autoimmun sjukdom, definierad som: ineffektivitet för konventionell behandling i mer än 6 månader eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av konventionell behandling: Användning av glukokortikoider och något av följande immunsuppressiva medel eller biologik: cyklofosfamid, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, rituximab, belimumab, telitacicept, etc.
4. För närvarande får en eller flera standardterapier i en stabil dos, inklusive glukokortikoider, antimalarier, immunsuppressiva medel eller biologik. Om ämnet tar emot glukokortikoider måste följande förhållanden uppfyllas: under screening och screeningperiod är den maximala dosen av glukokortikoider 30 mg/dag prednison (eller en ekvivalent dos). Glukokortikoiddosen måste förbli stabil i ≥7 dagar före screening, och under screeningperioden får dosjusteringen inte överstiga> 5 mg/dag prednison (eller en ekvivalent dos). Om ämnet tar emot antimalaria och/eller konventionella immunsuppressiva medel: behandlingen måste ha börjat ≥12 veckor före screening. Läkemedelsdosen måste förbli stabil i ≥8 veckor före screening och under hela screeningperioden. Före cellinfusion måste andra immunsuppressiva medel (exklusive hydroxyklorokin), inklusive belimumab, telitacicept, CD20 monoklonala antikroppar eller andra biologiska immunsuppressiva medel, avbrytas för minst 5 halveringstider.
5. Kvinnliga deltagare med barnfödelsepotential och manliga deltagare med kvinnliga partners med barnfödelsepotential måste använda medicinskt godkända preventivmetoder eller praxisavhållighet under studiebehandlingsperioden och i minst 6 månader efter studien. Kvinnliga deltagare med barnfödelsepotential måste ha ett negativt serum HCG -test inom 7 dagar före registrering och får inte amma.
6. Villig att delta i rättegången och underteckna formuläret Informerat samtycke.

Sjukdomsspecifika inkluderingskriterier:

1. Systemic Lupus erythematosus (SLE):

   • Uppfyller EULAR/ACR -klassificeringskriterierna 2019 för SLE.
   • ANA-titer ≥1: 80, eller positivt för anti-dsDNA och/eller anti-SM-antikroppar.
   • Sjukdomsaktivitetspoäng (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sjögrens syndrom:

   • Uppfyller AECG -kriterierna 2002 eller 2016 ACR/EULAR -klassificeringskriterierna för primära Sjögrens syndrom.
   • Sjukdomsaktivitetspoäng (ESSDAI) ≥5.
   • Positivt för anti-SSA/RO-antikroppar.

3. Systemisk skleros (SSC):

   • Uppfyller 2013 EULAR/ACR -klassificeringskriterierna för systemisk skleros.
   • Klassificerad av Leroy och Medsger som begränsad eller diffus kutan undergrupper.
   • Vid screening, MRSS> 10; och/eller aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD), definierad som: högupplöst datortomografi (HRCT) som visar markglas. Lungfunktionstester (FVC eller DLCO) <70% av förutsagda värden.

4. Idiopatiska inflammatoriska myopatier (IIM):

   • Uppfyller kriterierna för EULAR/ACR -klassificering 2017 för inflammatoriska myopatier (inklusive dermatomyositis, polymyositis, antisyntetas -syndrom och nekrotiserande myopati).
   • För patienter med muskelinvolvering: a. MMT-8-poäng <142 och minst två onormala fynd bland följande kärnåtgärder: PHGA- eller PTGA-poäng ≥2. Extramuskulär sjukdomsaktivitetsresultat ≥2. HAQ Total poäng ≥0,25. Muskelenzymnivåer ≥1,5 gånger den övre normala gränsen. b. Alternativt, MMT-8 ≥142 men med aktiv ILD (HRCT som visar markglas-opacitet).
   • Positivt för myosit-specifika antikroppar.

5. ANCA-associerad vaskulit (AAV):

   • Uppfyller de 2022 ACR/eular diagnostiska kriterierna för ANCA-associerad vaskulit, inklusive mikroskopisk polyangiit, granulomatos med polyangiit eller eosinofil granulomatos med polyangiit.
   • Positivt för ANCA -antikroppar (nuvarande eller historiska).
   • Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (av 63), vilket indikerar aktiv vaskulit.

6. Eldfast antifosfolipidsyndrom (APS):

   • Uppfyller de 2023 ACR/eular diagnostiska kriterierna för antifosfolipidsyndrom.
   • Positivt för medelstora till höga titrar av antifosfolipidantikroppar (LA, anti-p2-GP1 eller ACL IgG/IgM), med minst två positiva resultat inom 3 månader.
   • Definition av eldfasta AP: Sjukdom förblir aktiva eller återfall efter remission, trots 6 månaders konventionell terapi, inklusive: antikoagulantia (warfarin eller standardbehandling med vitamin K-antagonister som upprätthåller mål INR) eller lågmolekylär heparin vid standarddoser. Glukokortikoider och/eller immunsuppressiva medel.
   • Katastrofala AP: er (CAPS): MÅSTE uppfylla alla fyra kriterier: a. Engagemang av tre eller fler organ, system och/eller vävnader. b. Symtom som inträffar inom en vecka. c. Histologiska bevis på liten kärls ocklusion i minst ett organ eller vävnad. d. Positivt för antifosfolipidantikroppar (APL).

Obs: Att möta antingen kriterium 3 eller 4 är tillräckligt. Patienter med trombocytopeni kanske inte kräver antikoagulantbehandling.

Uteslutningskriterier:

1. Historia om allvarliga läkemedelsallergier eller allergisk konstitution.
2. Närvaro eller misstankar om okontrollerad eller behandlingsbekämpande svamp, bakteriell, viral eller andra infektioner.
3. Sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) orsakade av autoimmuna eller icke-autoimmuna tillstånd, inklusive epilepsi, psykiatriska störningar, organiskt hjärnsyndrom, cerebrovaskulära olyckor, encefalit eller CNS-vaskulit.
4. Dysfunktion av stora organ som inte uppfyller följande kriterier (undantag tillåtna om avvikelser orsakas av autoimmun sjukdom): a. Benmärgsfunktion: Vitt blodkroppsantal ≥3 × 10⁹/l. Neutrofilantal ≥1 × 10⁹/L (utan GSF -behandling inom två veckor före testning). Hemoglobin ≥60 g/L. Trombocytantal ≥50 × 10⁹/l. b. Leverfunktion: Alt ≤3 × Uln (undantag för ALT -höjd orsakad av inflammatorisk myopati). AST ≤3 × ULN (undantag för AST -höjd orsakad av inflammatorisk myopati). IBIL ≤1,5 ​​× ULN (undantag för Gilberts syndrom). Totalt bilirubin ≤3,0 × uln. c. Njurfunktion: Creatinine clearance (CRCL) ≥30 ml/min (beräknat med Cockcroft/Gault -formeln, undantag för akut CCL -nedgång orsakad av själva sjukdomen). d. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN. Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× Uln. e. Hjärtfunktion: stabil hemodynamik.
5. Personer med medfödda immunglobulinbrister.
6. Malignitetshistoria under de senaste fem åren.
7. Personer med positiv hepatit B -ytantigen (HBSAG) eller hepatit B -kärnantikropp (HBCAB) och perifera blod HBV -DNA -nivåer som överskrider detektionsgränsen; Positiva hepatit C -virus (HCV) antikroppar med detekterbart HCV RNA i perifert blod; Positiva HIV -antikroppar; eller positiva syfilistestresultat.
8. Personer med psykiatriska störningar eller allvarlig kognitiv försämring.
9. Deltagande i andra kliniska prövningar inom tre månader före registreringen.
10. Tidigare behandling med CAR-T-terapi.
11. Historia med allvarliga biverkningar på cyklofosfamid eller fludarabin.
12. Någon annan anledning till att utredaren bestämmer att försökspersoner inte kan inkluderas i denna studie.