Bezpečnost a účinnost univerzálních CD19 zaměřených na CAR-yAT buňky u refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

Běžná kritéria pro zařazení:

1. Věk mezi 18-80 lety (včetně), muž nebo žena.
2. Pozitivní exprese CD19 na B buňkách periferní krve pomocí průtokové cytometrie.
3. Diagnóza s refrakterní autoimunitní onemocnění, definovaná jako: neúčinnost konvenční léčby po dobu delší než 6 měsíců nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi. Definice konvenční léčby: Použití glukokortikoidů a kterékoli z následujících imunosupresiv nebo biologiky: cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, tacrolimus, cyklosporin, rituximab, belimud, atd. Atd. Atd.
4. V současné době dostává jednu nebo více standardních terapií ve stabilní dávce, včetně glukokortikoidů, antimalariálů, imunosupresiv nebo biologiky. Pokud subjekt přijímá glukokortikoidy, je třeba splnit následující podmínky: Během screeningu a období screeningu je maximální dávka glukokortikoidů 30 mg/den prednison (nebo ekvivalentní dávka). Dávka glukokortikoidů musí zůstat stabilní po dobu ≥ 7 dnů před screeningem a během období screeningu nesmí úpravy dávky překročit> 5 mg/den prednison (nebo ekvivalentní dávka). Pokud subjekt dostává antimalariály a/nebo konvenční imunosupresivy: léčba musí být zahájena ≥ 12 týdnů před screeningem. Dávka léku musí zůstat stabilní po dobu ≥ 8 týdnů před screeningem a po celou dobu screeningu. Před buněčnou infuzí musí být jiné imunosupresivy (s výjimkou hydroxychlorochinu), včetně belimumabu, telitacicept, monoklonální protilátky CD20 nebo jiných biologických imunosupresiv, přerušeno po dobu nejméně 5 poločasů.
5. Účastníky ženského porodu a účastníky mužských partnerů s partnery s plodným potenciálem musí používat lékařsky schválené antikoncepční metody nebo abstinenci praxe během období studie a po dobu nejméně 6 měsíců po studii. Účastníky ženského porodu musí mít negativní test HCG v séru do 7 dnů před zápisem a nesmí kojit.
6. Ochota se zúčastnit soudního řízení a podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria pro zařazení specifické pro onemocnění:

1. Systémový lupus erythematosus (SLE):

   • Splňuje klasifikační kritéria pro SLE.
   • Titr ANA ≥1: 80 nebo pozitivní na anti-dsDNA a/nebo anti-SM protilátky.
   • Skóre aktivity onemocnění (Sledai-2000) ≥ 8.

2. Sjögrenův syndrom:

   • Splňuje kritéria AECG z roku 2002 nebo kritéria klasifikace ACR/Eular 2016 pro syndrom primárního Sjögrena.
   • Skóre aktivity nemoci (Essdai) ≥5.
   • Pozitivní pro anti-SSA/RO protilátky.

3. Systémová skleróza (SSC):

   • Splňuje klasifikační kritéria pro systémovou sklerózu 2013/ACR.
   • Klasifikováno Leroyem a Medsgerem jako omezené nebo difúzní kožní podmnožiny.
   • Při screeningu, MRSS> 10; a/nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD), definované jako: počítačová tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) vykazující pozemní sklo. Testy plicních funkcí (FVC nebo DLCO) <70% předpokládaných hodnot.

4. Idiopatické zánětlivé myopatie (IIM):

   • Splňuje kritéria klasifikace EULAR/ACR 2017 pro zánětlivé myopatie (včetně dermatomyositidy, polymyositidy, antisyntetázového syndromu a nekrotizující myopatie).
   • U pacientů s postižením svalů: Skóre MMT-8 <142 a nejméně dva abnormální zjištění mezi následujícími základními opatřeními: PHGA nebo PTGA skóre ≥2. Skóre aktivity extramuskulární onemocnění ≥2. HAQ celkové skóre ≥ 0,25. Hladiny svalového enzymu ≥1,5násobek horního normálního limitu. b. Alternativně MMT-8 ≥142, ale s aktivním ILD (HRCT vykazující pozemní sklo).
   • Pozitivní pro protilátky specifické pro myositis.

5. Vaskulitida spojená s ANCA (AAV):

   • Splňuje 2022 ACR/EULAR DIAGNOSTICKÁ kritéria pro vaskulitidu spojenou s ANCA, včetně mikroskopické polyangitidy, granulomatózy s polyangitidou nebo eozinofilní granulomatózy s polyangitidou.
   • Pozitivní pro protilátky ANCA (současné nebo historické).
   • Skóre aktivity vaskulitidy Birmingham (BVAS) ≥15 (z 63), což ukazuje na aktivní vaskulitidu.

6. Refrakterní antifosfolipidový syndrom (APS):

   • Splňuje 2023 ACR/EULAR DIAGNOSTICKÁ KRITERIA pro antifosfolipidový syndrom.
   • Pozitivní pro střední až vysoké titry antifosfolipidových protilátek (LA, Anti-P2-GP1 nebo ACL IgG/IgM), s alespoň dvěma pozitivními výsledky během 3 měsíců.
   • Definice refrakterního APS: Onemocnění zůstává aktivní nebo relapsy po remisi, navzdory 6 měsícům konvenční terapie, včetně: antikoagulancií (warfarin nebo standardní léčba antagonisty vitamínu K udržující cíl INR) nebo nízko molekulární heparin při standardních dávkách. Glukokortikoidy a/nebo imunosupresivy.
   • Katastrofické APS (CAPS): Musí splňovat všechna čtyři kritéria: a. Zapojení tří nebo více orgánů, systémů a/nebo tkání. b. Příznaky, které se vyskytují během jednoho týdne. C. Histologický důkaz okluze malé cévy v alespoň jednom orgánu nebo tkáni. d. Pozitivní pro antifosfolipidové protilátky (APL).

POZNÁMKA: Stačí splnění kritéria 3 nebo 4. Pacienti s trombocytopenií nemusí vyžadovat antikoagulační terapii.

Kritéria pro vyloučení:

1. Historie závažných lékových alergií nebo alergické ústavy.
2. Přítomnost nebo podezření z nekontrolovaných nebo léčených plísňových, bakteriálních, virových nebo jiných infekcí.
3. Onemocnění centrálního nervového systému (CNS) způsobené autoimunitními nebo neautoimunitními podmínkami, včetně epilepsie, psychiatrických poruch, syndromu organického mozku, cerebrovaskulárních nehod, encefalitidy nebo vaskulitidy CNS.
4. Dysfunkce hlavních orgánů nesplňující následující kritéria (výjimky povoleny, pokud jsou abnormality způsobeny autoimunitním onemocněním): a. Funkce kostní dřeně: Počet bílých krvinek ≥ 3 × 10⁹/l. Počet neutrofilů ≥1 × 10⁹/l (bez léčby GSF do 2 týdnů před testováním). Hemoglobin ≥60 g/l. Počet krevních destiček ≥ 50 × 10⁹/l. b. Funkce jater: Alt ≤ 3 × ULN (výjimky pro zvýšení ALT způsobené zánětlivou myopatií). AST ≤ 3 × ULN (výjimky pro zvýšení AST způsobené zánětlivou myopatií). IBIL ≤1,5 ​​× Uln (výjimky pro Gilbertovo syndrom). Celkový bilirubin ≤ 3,0 × Uln. C. Funkce ledvin: clearance kreatininu (CRCL) ≥30 ml/min (vypočteno pomocí vzoru Cockcroft/Gault, výjimky pro akutní pokles CRCL způsobené samotné onemocnění). d. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​× Uln. Čas protrombinu (PT) ≤ 1,5 × Uln. E. Srdeční funkce: Stabilní hemodynamika.
5. Subjekty s vrozenými nedostatky imunoglobulinu.
6. Historie malignity za posledních pět let.
7. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBSAG) nebo jádrovou protilátkou hepatitidy B (HBCAB) a hladinami HBV DNA periferní krve přesahující detekční limit; Pozitivní virus viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou HCV RNA v periferní krvi; pozitivní protilátky HIV; nebo pozitivní výsledky testu syfilis.
8. Subjekty s psychiatrickými poruchami nebo závažným kognitivním poškozením.
9. Účast na jiných klinických hodnoceních do 3 měsíců před zápisem.
10. Předchozí léčba terapií CAR-T.
11. Historie závažných nežádoucích účinků na cyklofosfamid nebo fludarabin.
12. Jakýkoli jiný důvod, proč vyšetřovatel určuje, že subjekty nemohou být zahrnuty do této studie.