Sikkerhet og effekt av universelle CD19-målrettede CAR-yΔT-celler ved ildfaste autoimmune sykdommer

Inkluderingskriterier:

Vanlige inkluderingskriterier:

1. Alder mellom 18-80 år (inkludert), mann eller kvinne.
2. Positiv ekspresjon av CD19 på perifere blod B -celler ved flytcytometri.
3. Diagnostisert med ildfast autoimmun sykdom, definert som: ineffektivitet av konvensjonell behandling i mer enn 6 måneder, eller tilbakefall av sykdomsaktiviteter etter remisjon. Definisjon av konvensjonell behandling: bruk av glukokortikoider og hvilken som helst av følgende immunsuppressants eller biologikk: syklofosfamid, azathioprin, mykofenolat mofetil, metotreksat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporine, rituab, belimumab, Telit, Telit, cyclosporine, RituMuMiMiStyb, Telit.
4. Mottar for øyeblikket en eller flere standardbehandlinger i en stabil dose, inkludert glukokortikoider, antimalarialer, immunsuppressants eller biologikk. Hvis motivet mottar glukokortikoider, må følgende forhold være oppfylt: Under screening og screeningperioden er den maksimale dosen av glukokortikoider 30 mg/dag prednison (eller en ekvivalent dose). Glukokortikoiddosen må forbli stabil i ≥7 dager før screening, og i løpet av screeningsperioden må dosejusteringen ikke overstige> 5 mg/dag prednison (eller en ekvivalent dose). Hvis motivet mottar antimalarialer og/eller konvensjonelle immunsuppressiva: behandlingen må ha startet ≥12 uker før screening. Medisineringsdosen må forbli stabil i ≥8 uker før screening og gjennom screeningsperioden. Før celleinfusjon må andre immunsuppressiva (unntatt hydroksyklorokin), inkludert belimumab, telitacicept, CD20 monoklonale antistoffer eller andre biologiske immunsuppressiva, avbrutt for minst 5 halveringsliv.
5. Kvinnelige deltakere av fertilsegenskaper og mannlige deltakere med kvinnelige partnere av fertilpensivpotensial må bruke medisinsk godkjente prevensjonsmetoder eller praksis avholdenhet i løpet av studiebehandlingsperioden og i minst 6 måneder etter studien. Kvinnelige deltakere med fertilpotensial må ha en negativ serum HCG -test innen 7 dager før påmelding og må ikke amme.
6. Villig til å delta i rettsaken og signere det informerte samtykkeskjemaet.

Sykdomsspesifikke inkluderingskriterier:

1. Systemisk lupus erythematosus (SLE):

   • Møter Eular/ACR -klassifiseringskriteriene 2019 for SLE.
   • ANA TITER ≥1: 80, eller positivt for anti-dSDNA og/eller anti-SM-antistoffer.
   • Sykdomsaktivitetspoeng (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sjögrens syndrom:

   • Oppfyller AECG -kriteriene i 2002 eller ACR/EULAR -klassifiseringskriteriene for primær Sjögrens syndrom 2016.
   • Sykdomsaktivitetspoeng (ESSDAI) ≥5.
   • Positivt for anti-SSA/RO-antistoffer.

3. Systemisk sklerose (SSC):

   • Møter Eular/ACR -klassifiseringskriteriene 2013 for systemisk sklerose.
   • Klassifisert av LeRoy og Medsger som begrensede eller diffuse kutane undergrupper.
   • Ved screening, MRSS> 10; og/eller aktiv interstitiell lungesykdom (ILD), definert som: høyoppløselig beregnet tomografi (HRCT) som viser bakkglass-opaciteter. Lungefunksjonstester (FVC eller DLCO) <70% av forutsagte verdier.

4. Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM):

   • Møter Eular/ACR -klassifiseringskriteriene 2017 for inflammatoriske myopatier (inkludert dermatomyositis, polymyositis, antisyntetasesyndrom og nekrotiserende myopati).
   • For pasienter med muskelinvolvering: a. MMT-8-score <142 og minst to unormale funn blant følgende kjernemål: PHGA eller PTGA-score ≥2. Ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥2. HAQ Total score ≥0,25. Muskelenzymnivåer ≥1,5 ganger den øvre normale grensen. b. Alternativt MMT-8 ≥142, men med aktiv ILD (HRCT som viser bakkglass-opaciteter).
   • Positivt for myositis-spesifikke antistoffer.

5. ANCA-assosiert vaskulitt (AAV):

   • Møter 2022 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for ANCA-assosiert vaskulitt, inkludert mikroskopisk polyangiitt, ​​granulomatose med polyangiitt eller eosinofil granulomatose med polyangiitt.
   • Positivt for ANCA -antistoffer (nåværende eller historisk).
   • Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAs) ≥15 (av 63), noe som indikerer aktiv vaskulitt.

6. Ibractory Antiphospholipid Syndrome (APS):

   • Møter 2023 ACR/EULAR diagnostiske kriterier for antifosfolipidsyndrom.
   • Positiv for middels til høye titere av antifosfolipidantistoffer (LA, anti-ß2-GP1 eller ACL IgG/IgM), med minst to positive resultater i løpet av 3 måneder.
   • Definisjon av ildfaste AP-er: sykdom forblir aktiv eller tilbakefall etter remisjon, til tross for 6 måneders konvensjonell terapi, inkludert: antikoagulantia (warfarin eller standardbehandling med vitamin K-antagonister som opprettholder mål INR) eller lavmolekylær heparin i standard doser. Glukokortikoider og/eller immunsuppressants.
   • Katastrofiske APS (CAPS): Må oppfylle alle fire kriterier: a. Involvering av tre eller flere organer, systemer og/eller vev. b. Symptomer oppstår i løpet av en uke. c. Histologisk bevis på okklusjon av lite kar i minst ett organ eller vev. d. Positivt for antifosfolipidantistoffer (APL).

MERKNAD: Å møte begge kriteriene 3 eller 4 er tilstrekkelig. Pasienter med trombocytopeni krever kanskje ikke antikoagulantbehandling.

Eksklusjonskriterier:

1. Historie med alvorlig medikamentallergier eller allergisk grunnlov.
2. Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrollerte eller behandlingskrevende sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner.
3. Sentralnervesystem (CNS) sykdommer forårsaket av autoimmune eller ikke-autoimmune forhold, inkludert epilepsi, psykiatriske lidelser, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulære ulykker, encefalitt eller CNS vaskulitt.
4. Dysfunksjon av hovedorganer som ikke oppfyller følgende kriterier (unntak tillatt hvis avvik er forårsaket av autoimmun sykdom): a. Benmargsfunksjon: antall hvite blodlegemer ≥3 × 10⁹/l. Neutrofiltelling ≥1 × 10⁹/L (uten GSF -behandling innen 2 uker før testing). Hemoglobin ≥60 g/l. Blodplateantall ≥50 × 10⁹/L. b. Leverfunksjon: ALT ≤3 × ULN (unntak for ALT -høyde forårsaket av inflammatorisk myopati). AST ≤3 × ULN (unntak for AST -høyde forårsaket av inflammatorisk myopati). IBIL ≤1,5 ​​× ULN (unntak for Gilberts syndrom). Totalt bilirubin ≤3,0 × ULN. c. Nyrefunksjon: Kreatinin -clearance (CRCL) ≥30 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft/Gault -formelen, unntak for akutt CRCL -nedgang forårsaket av selve sykdommen). d. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​× ULN. Protrombin tid (PT) ≤1,5 ​​× ULN. e. Hjertefunksjon: Stabil hemodynamikk.
5. Personer med medfødte immunoglobulinmangel.
6. Historie om malignitet i løpet av de siste fem årene.
7. Personer med positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B -kjerneantistoff (HBCAB) og perifert blod HBV DNA -nivåer som overstiger deteksjonsgrensen; Positive hepatitt C -virus (HCV) antistoffer med påvisbart HCV RNA i perifert blod; Positive HIV -antistoffer; eller positive syfilis -testresultater.
8. Personer med psykiatriske lidelser eller alvorlig kognitiv svikt.
9. Deltakelse i andre kliniske studier innen 3 måneder før påmelding.
10. Tidligere behandling med CAR-T-terapi.
11. Historie med alvorlige bivirkninger på cyklofosfamid eller fludarabin.
12. Enhver annen grunn til at etterforskeren bestemmer at forsøkspersoner ikke kan inkluderes i denne studien.