Sicherheit und Wirksamkeit von universellen CD19-Targeting-CAR-γδT-Zellen bei refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

Häufige Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 80 Jahren (inklusive), männlich oder weiblich.
2. Positive Expression von CD19 auf peripheren Blut -B -Zellen durch Durchflusszytometrie.
3. Diagnose mit refraktärer Autoimmunerkrankungen, definiert als: Ineffektivität der konventionellen Behandlung über mehr als 6 Monate oder ein Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach der Remission. Definition der konventionellen Behandlung: Anwendung von Glucocorticoiden und folgenden Immunsuppressiva oder Biologika: Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin, Rituximab, Belimumab, TelitaceCice usw.
4. Derzeit erhalten Sie eine oder mehrere Standardtherapien in einer stabilen Dosis, einschließlich Glukokortikoiden, Antimalariamenten, Immunsuppressiva oder Biologika. Wenn das Subjekt Glukokortikoide erhält, müssen die folgenden Bedingungen erfüllt sein: Während des Screenings und der Screening -Periode beträgt die maximale Dosis von Glukokortikoiden 30 mg/Tag Prednison (oder eine äquivalente Dosis). Die Glukokortikoiddosis muss vor dem Screening für ≥ 7 Tage stabil bleiben, und während der Screening -Periode darf die Dosisanpassung> 5 mg/Tag Prednison (oder eine äquivalente Dosis) nicht überschreiten. Wenn das Subjekt Antimalarials und/oder herkömmliche Immunsuppressiva erhält: Die Behandlung muss ≥ 12 Wochen vor dem Screening begonnen haben. Die Medikamentendosis muss ≥ 8 Wochen vor dem Screening und während des gesamten Screening -Zeitraums stabil bleiben. Vor der Zellinfusion müssen andere Immunsuppressiva (ohne Hydroxychloroquin), einschließlich Belimumab, TelitaCicept, monoklonalen CD20-Antikörpern oder anderen biologischen Immunsuppressiva, für mindestens 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden.
5. Weibliche Teilnehmer von gebildetem Potenzial und männlichen Teilnehmern mit weiblichen Partnern mit Geburtspotential müssen medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden oder Praxisabstinenz während der Studienbehandlungsperiode und mindestens 6 Monate nach der Studie anwenden. Weibliche Teilnehmer von Geburtspotential müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen HCG -Test im Serum durchführen und dürfen nicht stillen.
6. Bereit, an der Verhandlung teilzunehmen und das Formular für die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien:

1. Systemischer Lupus erythematodes (SLE):

   • Erfüllt die EARL/ACR -Klassifizierungskriterien 2019 für SLE.
   • ANA-Titer ≥ 1: 80 oder positiv für Anti-DDNA- und/oder Anti-SM-Antikörper.
   • Krankheitsaktivitätsbewertung (Sledai-2000) ≥8.

2. Sjögren -Syndrom:

   • Erfüllt die AECG -Kriterien von 2002 oder die ACR/EULAR -Klassifizierungskriterien 2016 für das primäre Sjögren -Syndrom.
   • Krankheitsaktivitätsbewertung (ESSDAI) ≥5.
   • Positiv für Anti-SSA/RO-Antikörper.

3. Systemische Sklerose (SSC):

   • Erfüllt die EULAR/ACR -Klassifizierungskriterien 2013 für systemische Sklerose.
   • Klassifiziert von Leroy und Medsger als begrenzte oder diffuse Hautuntergruppen.
   • Beim Screening, MRSS> 10; und/oder aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD), definiert als: hochauflösende Computertomographie (HRCT), die Opaces der Bodenglas zeigen. Lungenfunktionstests (FVC oder DLCO) <70% der vorhergesagten Werte.

4. Idiopathische entzündliche Myopathien (IIM):

   • Erfüllt die EULAR/ACR -Klassifizierungskriterien 2017 für entzündliche Myopathien (einschließlich Dermatomyositis, Polymyositis, Antisynthetase -Syndrom und nekrotisierende Myopathie).
   • Für Patienten mit Muskelbeteiligung: a. MMT-8-Score <142 und mindestens zwei abnormale Befunde unter den folgenden Kernmaßnahmen: PHGA- oder PTGA-Werte ≥2. Extramuskulärer Erkrankung Aktivitätswert ≥2. HAQ Gesamtpunktzahl ≥0,25. Muskelenzymspiegel ≥ 1,5 -mal die obere normale Grenze. B. Alternativ Alternativ ist MMT-8 ≥142, jedoch mit aktivem ILD (HRCT mit Grundglas-Opazitäten).
   • Positiv für myositisspezifische Antikörper.

5. ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV):

   • Erfüllt die 2022 ACR/EULAR-diagnostischen Kriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis, einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis oder eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis.
   • Positiv für Anca -Antikörper (aktuell oder historisch).
   • Birmingham Vaskulitis Activity Score (BVAs) ≥ 15 (von 63), was auf eine aktive Vaskulitis hinweist.

6. Refraktäres Antiphospholipid -Syndrom (APS):

   • Erfüllt die 2023 ACR/EULAR -diagnostischen Kriterien für das Antiphospholipid -Syndrom.
   • Positiv für mittlere bis hohe Titer von Antiphospholipid-Antikörpern (LA, Anti-β2-GP1 oder ACL IgG/IgM) mit mindestens zwei positiven Ergebnissen innerhalb von 3 Monaten.
   • Definition von refraktärem APS: Die Krankheit bleibt nach einer 6-monatigen konventionellen Therapie aktiv oder zurückfällt, einschließlich: Antikoagulanzien (Warfarin oder Standardbehandlung mit Vitamin-K-Antagonisten, die Ziel-INR aufrechterhalten) oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht bei Standardlosen. Glukokortikoide und/oder Immunsuppressiva.
   • Katastrophale APs (Kappen): Muss alle vier Kriterien erfüllen: a. Beteiligung von drei oder mehr Organen, Systemen und/oder Geweben. B. Symptome, die innerhalb einer Woche auftreten. C. Histologischer Nachweis einer kleinen Gefäßverschluss in mindestens einem Organ oder Gewebe. D. Positiv für Antiphospholipid -Antikörper (APL).

Hinweis: Das Erfüllen von Kriterien 3 oder 4 ist ausreichend. Patienten mit Thrombozytopenie benötigen möglicherweise keine Antikoagulans -Therapie.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte schwerer Drogenallergien oder allergischer Verfassung.
2. Vorhandensein oder Verdacht auf unkontrollierte oder Behandlungsempfehle Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen.
3. Krankheiten des Zentralnervensystems (ZNS), die durch Autoimmun- oder Nichtautoimmunerkrankungen verursacht werden, einschließlich Epilepsie, psychiatrischen Erkrankungen, organisches Gehirnsyndrom, zerebrovaskuläre Unfälle, Enzephalitis oder ZNS-Vaskulitis.
4. Eine Funktionsstörung der wichtigsten Organe, die die folgenden Kriterien nicht erfüllen (Ausnahmen, die zulässig sind, wenn Anomalien durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden): a. Knochenmarkfunktion: Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥3 × 10⁹/l. Neutrophilenanzahl ≥ 1 × 10 ° C/L (ohne GSF -Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor dem Test). Hämoglobin ≥ 60 g/l. Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/l. B. Leberfunktion: Alt ≤ 3 × ULN (Ausnahmen für die Alt -Erhöhung, die durch entzündliche Myopathie verursacht wird). AST ≤ 3 × ULN (Ausnahmen für AST -Erhöhungen, die durch entzündliche Myopathie verursacht werden). IBIL ≤ 1,5 × ULN (Ausnahmen für das Gilbert -Syndrom). Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN. C. Nierenfunktion: Kreatinin -Clearance (CRCL) ≥ 30 ml/min (berechnet unter Verwendung der Cockcroft/Gault -Formel, Ausnahmen für den durch die Krankheit selbst verursachten akuten CRCL -Rückgang). D. Koagulationsfunktion: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN. Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN. e. Herzfunktion: Stabile Hämodynamik.
5. Probanden mit angeborenen Immunglobulinmängeln.
6. Geschichte der Malignität in den letzten fünf Jahren.
7. Probanden mit positivem Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG) oder Hepatitis B -Kernantikörper (HBCAB) und peripherem Blut -HBV -DNA -Spiegel über die Nachweisgrenze; positive Hepatitis -C -Virus (HCV) -Antikörper mit nachweisbarer HCV -RNA im peripheren Blut; positive HIV -Antikörper; oder positive Syphilis -Testergebnisse.
8. Probanden mit psychiatrischen Störungen oder schweren kognitiven Beeinträchtigungen.
9. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
10. Vorherige Behandlung mit CAR-T-Therapie.
11. Vorgeschichte schwerer Nebenwirkungen auf Cyclophosphamid oder Fludarabin.
12. Jeder andere Grund, warum der Ermittler feststellt, dass die Probanden nicht in diese Studie einbezogen werden können.