Az univerzális CD19-célzó CAR-γδT sejtek biztonsága és hatékonysága refrakter autoimmun betegségekben

Befogadási kritériumok:

Általános befogadási kritériumok:

1. Életkor 18-80 év (beleértve), férfi vagy nő.
2. A CD19 pozitív expressziója perifériás vér B -sejteken áramlási citometriával.
3. Diagnosztizálták tűzálló autoimmun betegséggel, amelyet a következőként definiálnak: a hagyományos kezelés hatástalansága több mint 6 hónapig, vagy a betegség aktivitásának megismétlődése a remisszió után. A hagyományos kezelés meghatározása: glükokortikoidok és a következő immunszuppresszánsok vagy biológiai felhasználás: ciklofoszfamid, azatioprin, mycophenolate -mofetil, metotrexát, Leflunomid, tacrolimus, ciklosporin, rituximab, Belimumab, Telitacicept stb.
4. Jelenleg egy vagy több standard terápiát kap egy stabil dózison, beleértve a glükokortikoidokat, a maláriaellenes anyagokat, az immunszuppresszánsokat vagy a biológiákat. Ha az alany glükokortikoidokat kap, akkor a következő feltételeket kell teljesíteni: a szűrés és a szűrési periódus során a glükokortikoidok maximális adagja napi 30 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű adag). A glükokortikoid dózisnak a szűrés előtt ≥7 napig stabilnak kell maradnia, és a szűrési időszak alatt a dózis beállítása nem haladhatja meg a> 5 mg/napi prednizonot (vagy azzal egyenértékű adagot). Ha az alany maláriaellenes és/vagy hagyományos immunszuppresszánsokat kap: a kezelésnek ≥12 héttel meg kell kezdődnie a szűrés előtt. A gyógyszeres adagnak a szűrés előtt és a szűrési időszak alatt ≥8 hétig stabilnak kell maradnia. A sejt infúziója előtt más immunszuppresszánsokat (kivéve a hidroxiklorokinot), beleértve a belimumabot, a telitaccept-et, a CD20 monoklonális antitesteket vagy más biológiai immunszuppresszánsokat, legalább 5 fele.
5. A gyermekkori potenciál női résztvevőinek és a gyermekkori potenciállal rendelkező női partnereknek orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási módszereket vagy az absztinenciát gyakorolniuk kell a vizsgálati kezelési időszakban és a vizsgálat után legalább 6 hónapig. A gyermekkori potenciál női résztvevőinek negatív szérum HCG -teszttel kell rendelkezniük a beiratkozás előtti 7 napon belül, és nem szabad szoptatni.
6. Hajlandó részt venni a tárgyaláson, és aláírni a tájékozott hozzájárulási űrlapot.

Betegség-specifikus befogadási kritériumok:

1. Szisztémás lupus erythematosus (SLE):

   • Megfelel az SLE 2019. évi EULUR/ACR osztályozási kritériumainak.
   • Ana titer ≥1: 80, vagy pozitív anti-dsDNS és/vagy anti-SM antitestek esetén.
   • A betegség aktivitási pontszáma (SLEDAI-2000) ≥8.

2. Sjögren szindróma:

   • Megfelel a 2002. évi AECG kritériumoknak vagy az elsődleges Sjögren -szindróma 2016. évi ACR/EULUR osztályozási kritériumának.
   • Betegség aktivitási pontszáma (ESSDAI) ≥5.
   • Pozitív az anti-SSA/RO antitestek esetében.

3. Szisztémás szklerózis (SSC):

   • Megfelel a szisztémás szklerózis 2013. évi EULUR/ACR osztályozási kritériumainak.
   • Leroy és Medsger besorolva korlátozott vagy diffúz bőrhalmazként.
   • A szűrés során MRSS> 10; és/vagy aktív intersticiális tüdőbetegség (ILD), amelyet: nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) határoz meg, amely a földi üveg átlátszatlanságait mutatja. A pulmonális függvénytesztek (FVC vagy DLCO) a becsült értékek <70% -a.

4. Idiopátiás gyulladásos myopathiák (IIM):

   • Megfelel a gyulladásos myopathiák (beleértve a dermatomyositist, a polymyositis, az antiszintáz -szindróma és a nekrotizáló myopathia) 2017. évi EULUR/ACR besorolási kritériumait.
   • Az izomvonásban szenvedő betegek esetében: a. Az MMT-8 pontszám <142 és legalább két rendellenes megállapítás a következő alapvető intézkedések között: PHGA vagy PTGA ≥2. Az extramuszkuláris betegség aktivitási pontszáma ≥2. HAQ teljes pontszám ≥0,25. Az izom enzimszintje a felső normál határérték ≥1,5 -szerese. b. Alternatív megoldásként az MMT-8 ≥142, de aktív ILD-vel (HRCT, amely az üvegpoharak átlátszásait mutatja).
   • Pozitív a myositis-specifikus antitestek esetében.

5. ANCA-asszociált vaszkulitisz (AAV):

   • Megfelel az ANCA-val társított vaszkulitisz 2022-es ACR/Eular diagnosztikai kritériumainak, ideértve a mikroszkopikus poliangiitist, a granulomatózisot poliangiitissel vagy az eozinofil granulomatózissal, poliangiitissel.
   • Pozitív az ANCA antitestek (jelenlegi vagy történelmi) esetében.
   • Birmingham vaszkulitisz aktivitási pontszáma (BVA) ≥15 (63 -ból), jelezve az aktív vaszkulitist.

6. Refrakter antifoszfolipid -szindróma (APS):

   • Megfelel az antifoszfolipid -szindróma 2023 -as ACR/Eular diagnosztikai kritériumainak.
   • Pozitív az antifoszfolipid antitestek (LA, anti-β2-GP1 vagy ACL IgG/IgM) közepes-magas titereire, legalább két pozitív eredményrel 3 hónapon belül.
   • A refrakter AP-k meghatározása: A betegség aktív vagy visszaél a remisszió után, a 6 hónapos hagyományos kezelés ellenére, ideértve: antikoagulánsokat (warfarin vagy standard kezelés a K-vitamin-antagonistákkal, amelyek a cél INR-t tartják fenn) vagy alacsony molekuláris-súlyú heparinot standard adagokban. Glükokortikoidok és/vagy immunszuppresszánsok.
   • Katasztrófa APS (CAPS): Mind a négy kritériumnak meg kell felelnie: a. Három vagy több szerv, rendszer és/vagy szövet bevonása. b. A tünetek egy héten belül bekövetkeznek. c. A kis erek elzáródásának szövettani bizonyítéka legalább egy szervben vagy szövetben. d. Pozitív az antifoszfolipid antitestek (APL) esetében.

Megjegyzés: A 3. vagy a 4. kritérium teljesítése elegendő. A trombocitopéniában szenvedő betegek nem igényelhetnek antikoaguláns terápiát.

Kizárási kritériumok:

1. A súlyos gyógyszer -allergia vagy az allergiás alkotmány kórtörténete.
2. Az ellenőrizetlen vagy kezeléshez szükséges gombás, baktérium-, vírusos vagy más fertőzések jelenléte vagy gyanúja.
3. A központi idegrendszer (CNS) betegségek, amelyeket autoimmun vagy nem autoimmun körülmények okoznak, ideértve az epilepsziát, a pszichiátriai rendellenességeket, a szerves agy szindrómát, a cerebrovaszkuláris baleseteket, az encephalitist vagy a CNS vaszkulitist.
4. A főbb szervek diszfunkciója, amely nem felel meg a következő kritériumoknak (kivételek megengedett, ha a rendellenességeket autoimmun betegség okozza): a. Csontvelőfunkció: Fehérvérsejtszám ≥3 × 10⁹/L. Neutrofilszám ≥1 × 10⁹/L (GSF kezelés nélkül a tesztelést megelőző 2 héten belül). Hemoglobin ≥60 g/l. A vérlemezke száma ≥50 × 10⁹/L. b. Májfunkció: ALT ≤3 × ULN (a gyulladásos myopathia által okozott alt -magasság kivételei). AST ≤3 × ULN (kivételek a gyulladásos myopathia által okozott AST magasságra). Ibil ≤1,5 ​​× uln (kivételek Gilbert -szindróma számára). Teljes bilirubin ≤3,0 × uln. c. Vesefunkció: kreatinin -clearance (CRCL) ≥30 ml/perc (a Cockcroft/Gault képlet alkalmazásával számolva, kivételek az akut CRCL hanyatlásról, amelyet maga a betegség okoz). d. Koagulációs funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​× uln. Prothrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× uln. e. Szívfunkció: stabil hemodinamika.
5. A veleszületett immunoglobulinhiányos betegek.
6. A malignitás története az elmúlt öt évben.
7. A pozitív hepatitis B felületi antigén (HBSAG) vagy hepatitis B mag antitest (HBCAB) és a perifériás vér HBV DNS -szintjei meghaladják a detektálási határértéket; Pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitestek detektálható HCV RNS -sel perifériás vérben; pozitív HIV antitestek; vagy pozitív szifilisz teszt eredmények.
8. Pszichiátriai rendellenességekkel vagy súlyos kognitív károsodásban szenvedő alanyok.
9. A beiratkozást megelőző 3 hónapon belüli részvétel más klinikai vizsgálatokban.
10. Korábbi kezelés CAR-T terápiával.
11. A ciklofoszfamid vagy a fludarabin súlyos mellékhatások kórtörténete.
12. Bármely más ok, amiért a kutató megállapítja, hogy az alanyok nem vonhatók be ebbe a tanulmányba.